Ингаляционные глюкокортикоиды препараты. Кортикостероиды - названия препаратов, показания и противопоказания, особенности применения у детей и взрослых, побочные эффекты. Побочные реакции и меры предосторожности

Согласно обзорным данным, по оценкам врачей, считается, что приблизительно 7 % американцев страдают бронхиальной астмой , , болезнь поражает людей всех рас и этнических групп во всем мире, от младенчества до старости, с небольшим преобладанием среди мальчиков а, после половой зрелости, среди женщин. Трагическое увеличение распространенности атопии и астмы, произошло за последние несколько десятилетий в Западных странах , а позднее в развивающихся , предполагают, что во всем мире астмой страдают около 300 миллионов человек

В 1970-ых и 1980-ых, в Соединенных Штатах, резко повысилось количество тяжелых обострений астмы (что отражено ростом посещаемости отделений экстренной помощи и госпитализаций по поводу астмы) и связанная с астмой смертность. Все же несмотря на постоянно высокую распространенность болезни, самые последние доступные данные указывают на улучшение показателей, и уменьшение количества ежегодных госпитализаций по поводу астматических приступов, и связанных с астмой смертельных случаев. Одно из возможных объяснений этих благоприятных тенденций - более широкое распространение профилактического использования ингаляционных кортикостероидов и внедрения за последние 10 - 15 лет новых, очень эффективных препаратов и улучшенных протоколов лечения астмы.

Обструкция дыхательных путей при астме и последующие симптомы в виде кашля, одышки, стеснения в груди, и хрипов вызваны несколькими факторами: спазмом гладкой мускулатуры дыхательных путей и воспалением бронхов. Спазм может быть тяжелым и приводить к опасному для жизни сужению и закрытию дыхательных путей, даже в отсутствие слизистого компонента. Этому может способствовать как ненормальное гладкомышечное сокращение , так и увеличение гладкомышечной массы . Воспаление дыхательных путей при астме включает слизистый, подслизистый и интерстициальный отек; клеточную инфильтрацию, особенно эозинофилами (и в некоторых случаях, нейтрофилами) и активированными лимфоцитами T-хелперами , а так же мастоцитами, которые (в отличие от мастоцитов при других эозинофильных болезнях дыхательных путей) инфильтрируют гладкомышечные пучки ; увеличение секреции в дыхательных путях, включая секретированную мокроту, слущеный эпителий, и внутрилюминальные эозинофилы; застой в капиллярах; гиперплазия гладких мышц; и оседание избыточного коллагена, особенно непосредственно под базальной мембраной эпителия ,

Традиционно, препараты, используемые для лечения астмы, были классифицированы по категориям согласно их преобладающему эффекту - расслабление гладких мышц дыхательных путей (бронходилататоры) и подавление воспаления дыхательных путей(противовоспалительные препараты). Более новые лекарства (например, модификаторы лейкотриена) и сочетания лекарств (например, ингаляционные кортикостероиды, комбинированные с b-агонистами пролонгированного действия), имеют двойной эффект, в противовес такой традиционной дихотомии. Теперь, лекарства от астмы классифицированы согласно их ролям в целостном контроле над астмой (короткого и пролонгированного действия), эта модель особенно полезна, при обсуждении с пациентами их лекарств от астмы.

У всех пациентов с астмой должен быть доступный бронходилататор короткого действия для использования по необходимости. Общепринято, что, когда быстро действующие бронходилататоры необходимы для облегчения симптомов больше чем 2 раза в неделю (или более двух раз месяц при ночных пробуждениях вызванных астматическими симптомами), должны быть назначены контролирующие препараты. ,

Препараты короткого действия.

b-агонисты короткого действия, применяемые ингаляционно, являются самой эффективной терапией для быстрого купирования обструкции дыхательных путей и облегчения астматических проявлений. Наиболее широко используемые препараты короткого действия, b2-селективные адреномиметики: альбутерол (обычно известный как вне Соединенных Штатов), левальбутерол, и пирбутерол ). Метапротеренол, поставляемый в ДАИ (дозированный аэрозольный ингалятор (eng. metered-dose inhaler (MDI)), был недавно снят с производства.

Табл. 1. b - Адреномиметики короткого действия.

Все быстродействующие b-агонисты, начинают действовать через 5 минут или меньше, с пиковым эффектом через 30 - 60 минут, продолжительность действия 4 - 6 часов . При регулярном использовании бронходилататоров (четыре и более раз ежедневно), потенциальная эффективность (измеряемая увеличением максимального выдыхаемого потока) не уменьшается, но продолжительность действия несколько сокращается , . Поскольку регулярный график приема четыре раза в день не улучшает результаты, в сравнении с приемом по необходимости (и у пациентов с определенным генотипическим вариантом b-рецепторов, может иметь вредный эффект), , b -агонисты короткого действия рекомендуются для использования только при необходимости для облегчения симптомов (или перед ожидаемым воздействием известных астмогенных факторов). Практика введения b-агонистов короткого действия прежде, чем использовать ингаляционные кортикостероиды, чтобы улучшить доставку кортикостероида к более низким дыхательным путям была отбракована как несостоятельная . Точно так же нет никакой необходимости пациенту ждать больше чем 10 - 15 секунд между ингаляциями, когда необходима доза в две и более ингаляции

У пациентов с умеренной и тяжелой обструкцией дыхательных путей, на лог-линейной кривой зависимости «доза-ответ», можно продемонстрировать, необходимость больших доз, для бронходилатации b-агонистами короткого действия (до 4000 µg альбутерола из ДАИ). Приходится часто сталкиваться с дозозависимыми побочными эффектами симпатомиметиков, такими как тремор, беспокойство, сердцебиение, и тахикардия (без гипертензии), также может быть выявлено небольшое зависимое от дозы уменьшение уровня калия и магния в сыворотке крови. Однако, при обычной дозе (две ингаляции за один раз), неприятные побочные эффекты встречаются редко. Но и их эффективность может быть снижена, в тех случаях, когда пациенты одновременно принимают бетта-блокаторы. ,

Решение, о том, какой из b-агонистов короткого действия использовать базируется в значительной степени на стоимости и предпочтении пациента и врача. Пирбутерол доступен в активируемом вдохом дозированном аэрозольном ингаляторе (ДАИ-АВ) - устройстве созданном для оптимизации доставки препарата, путем впрыскивания препарата только в момент инициализации вдоха. Левальбутерол, очищенный D-вращающий изомер альбутерола, был создан с целью устранения побочных эффектов, которые, по некоторым данным, свойственны только S-вращающим изомерам . Однако, при использовании левальбутерола в ДАИ профиль эффективность и побочных эффектов, неотличим от такового у рацемической смеси молекул в альбутероле. Сейчас альбутерол стал доступен в ДАИ, и не содержит хлорофторокарбон (CFCs), а CFC-содержащие альбутерол ингаляторы были сняты с производства 31 декабря, 2008. Как и CFC, альтернативный пропилент, гидрофтороалкан (HFA), инертен в дыхательных путях человека, но в отличие от CFC не способствует истощению стратосферного озонового слоя. Ингаляторы HFA - эквивалентны с CFC-содержащими ингаляторами, и могут использоваться со спейсерами у пациентов с плохой техникой ингаляции. Они обеспечивают бронходилатацию, сопоставимую с альбутеролом в небулайзере, если необходимое число вдохов регламентировано, и техника ингаляций довольно хорошая.

b-агонисты короткого действия для перорального приема в таблетках или в жидкой форме нежелательны, несмотря на их кажущееся удобство (особенно для маленьких детей). Они начинают действовать позже, являются более слабыми, и чаще, чем ингаляционные формы, вызывают побочные эффекты. Точно так же, антихолинергические бронходилататоры, такие как ипратропиум не рекомендованы (и не одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами ) для быстрого купирования симптомов астмы. Они позже (через 20 - 30 минут) начинают действовать и вызывают более слабую бронходилатацию, чем ингаляционные b - бронходилататоры Антихолинергические бронходилататоры должны использоваться только в редких случаях у пациентов с непереносимостью ко всем b – миметикам, или для лечения тяжелого астматического приступа , или астматических приступов, вызванных бетта-блокаторами.

Новый подход к лечению астмы, еще не принятый в Соединенных Штатах, предлагает комбинировать b - агонисты с ингаляционными кортикостероидами в одном флаконе, для купирования симптомов по мере необходимости. Использование такой комбинации приводило к более благоприятным последствиям у пациентов с умеренной астмой, по сравнению с использованием монотерапии альбутеролом по необходимости. Точно так же пролонгированный b-агонист с быстрым началом действия () используется в комбинации с ингаляционным кортикостероидом в одном ингаляторе для поддерживающей и экстренной терапии одновременно , безопасность этого подхода в широкой и разнородной группе населения ждет своего доказательства.

Долгосрочный Контроль.

Достижение хорошего долгосрочного контроля над астмой (нечастые астматические симптомы, неограниченный уровень деятельности, нормальная или почти нормальная функция легких, и редкие астматические приступы, требующие неотложной помощи), требует многогранного подхода: ограничение экологических факторов, которые могут вызвать бронхоконстрикцию, и острое или хроническое воспаление дыхательных путей; контроль изменений в активности болезни; в некоторых случаях, иммунотерапия; и медикаментозное лечение. Использование контролирующих препаратов должно быть расширено, пока не будет достигнут хороший контроль над астмой, включая сокращение числа астматических приступов, требующих системных кортикостероидов до одного в год максимум. Ингаляционные кортикостероиды составляют класс наиболее эффективных препаратов, позволяющих пациентам достигнуть хорошего уровня контроля над астмой.

Ингаляционные кортикостероиды.

Кортикостероиды оказались эффективными при лечении астмы, поскольку они эффективны при многих других воспалительных болезнях, из-за разнообразного противовоспалительного действия, включая множественный эффект на транскрипцию (как усиление, так и ослабление) многих генов , . В биоптатах дыхательных путей астматиков, у которых проводилась длительная терапия ингаляционными кортикостероидами, гистологические отклонения, типичные для астмы, оказались менее выражены. Изменения включают уменьшение количества мастоцитов, эозинофилов, T-лимфоцитов, и дендритных клеток в слизистом и подслизистом слоях ; уменьшение гиперплазии бокаловидных клеток и повреждения эпителиальных клеток ; уменьшение васкуляризации.

Наряду с подавлением воспаления дыхательных путей, неспецифическая бронхиальная гиперреактивность обычно уменьшается . Положительные клинические результаты включают уменьшение астматических симптомов, увеличение функции легких, улучшение астма - специфичного качества жизни, и сокращение астматических приступов, включая тяжелые, приводящие к госпитализации или смерти . Наряду с оптимистическими предсказаниями, надежных свидетельств указывающих на возможность предотвратить, при долгосрочном применении ингаляционных кортикостероидов, прогрессивное снижение функции легких, наблюдаемое у некоторых пациентов с астмой, по большей части недостает , . Ингаляционные стероиды подавляют, но не излечивают астматическое воспаление: в фазе стабилизации болезни, маркеры воспаления дыхательных путей(например, концентрация выдыхаемого оксида азота и эозинофилов в мокроте), и бронхиальная гиперреактивность возвращаются к исходному уровню спустя приблизительно 2 недели после того, как использование ингаляционных кортикостероидов было прекращено. ,

Не всем пациентам одинаково помогают ингаляционные кортикостероиды. Например, курильщики, менее вероятно, получат тот же самый антиастматический эффект, что и некурящие . Нейтрофильное воспаление дыхательных путей менее вероятно ответит на лечение так же, как эозинофильное воспаление. Генетические различия у людей с астмой могут также стать причиной невосприимчивости к кортикостероидам.

Большинство доступных в настоящее время ингаляционных кортикостероидов, после проглатывания и системного всасывания в желудочно-кишечном трактате, подвергается обширной первичной метаболической инактивации в печени прежде, чем достигнет системного кровотока . К тому же, из-за того, что менее 20 % поступившей дозы сохраняется в дыхательных путях, только небольшое количество может всасываться через слизистую оболочку дыхательных путей. С использованием изменений в гипоталамическо-гипофизарно-надпочечной функции в качестве испытания, системный эффект может быть отмечен при введении ингаляционного кортикостероида в таких дозах как 88 µg флутикозона в день . Однако, фактически никакие клинически важные, долгосрочные неблагоприятные системные эффекты не наблюдаются среди взрослых, принимающих низкие и средние дозы этих препаратов. При больших дозах (обычно > 1000 µg беклометазона или его эквивалента в день), риск поражения кожи, катаракты , повышения внутриглазного давления, и ускорения потери костной массы увеличивается. У детей отмечается замедление роста. Ожидаемая задержка роста в среднем приблизительно на 1 см за первый год после назначения ребенку ингаляционных кортикостероидов, , , но данные исследований у детей в препубертатном и школьном возрасте свидетельствуют, что, даже когда эти дети продолжают длительно получать ингаляционные кортикостероиды, они в конечном счете достигают своего нормального предполагаемого роста , .

Глоточные и гортанные побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов включают изъязвление гортани, кашель при ингаляции препаратов, слабый или хриплый голос, и кандидоз. Полоскание рта после каждого применения препарата и использование спейсера с ДАИ - это методы, которые помогают минимизировать риск развития кандидоза в полости рта. (Использование спейсера с ДАИ также уменьшает количество препарата, который может всосаться в ротоглотке.) Кашель обычно можно преодолеть, изменив кортикостероид или ингаляционную систему. Дисфония, вообще неустойчивый симптом, как полагают, возникает из-за отёка гортани и утолщения слизистой оболочки или, возможно, миопатии 57 . Это обычно проходит с временным прекращением лечения или после изменения поколения аэрозоля и образца доставки (например, переключаясь от ингалятора сухого порошка до ДАИ со спейсером).

Когда для лечения астмы в середине 1970-ых, был впервые представлен, ингаляционный кортикостероид , он назначался четыре раза в день, и каждый вдох препарата из ДАИ, проданного в Соединенных Штатах, содержал только 42 µg гормона. С тех пор, стали доступны и другие кортикостероиды, включая более мощные, доставляющие большую дозу за ингаляцию, и назначаемые один – два раза в день, что способствовало улучшению эффективности и удобству ).

Табл. 2. Ингаляционные кортикостероиды.

У каждого из ингаляционных кортикостероидов есть свои особенности , . По большей части, выбор основан на удобстве приема (один – два раза в день) и методе доставки (ДАИ, ингалятор сухого порошка, или раствор для небулайзера), стартовой дозы и гибкости в контроле дозы, стоимости препарата, и имеющихся побочных эффектов. Однако в терапевтическом действии были найдены лишь незначительные различия.

Использование ингаляционных кортикостероидов в больших дозах оказалось эффективным в лечении тяжелой персистирующей астмы . Однако, кривая «доза – ответ» (на основе потока выдоха), для ингалированных кортикостероидов является относительно пологой, тогда как кривая системного поглощения дозы, оказалась, более линейной . В результате, более приемлемыми оказались стратегии, при которых можно достигнуть контроля над астмой, не используя большие дозы ингаляционных кортикостероидов, и сокращая их дозы у пациентов с хорошо управляемой астмой (так называемое "понижение" терапии) может часто быть достигнуто, без уменьшения контроля над астмой .

Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия.

Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия, сальметерол и формотерол ( и ), в значительной степени заменили более ранние бронходилататоры длительного действия - пероральные, медленно высвобождающиеся альбутерол и теофиллин. b-Адреномиметики пролонгированного действия - мощные бронходилататоры (с бронходилатирующим эффектом как у b-агонистов короткого действия), сохраняют активность более 12 часов, и из-за их высокой b-2 адреноселективности, обладают малым количеством побочных эффектов (в основном мягкие симпатомиметические эффекты, такие как единичные миоклонии и тахикардия). . Они не взаимодействуют с пищей и другими препаратами, в отличие от теофиллина, что усложняет его использование, и токсичность при передозировании препарата чрезвычайно редка, в отличие от таковой у теофиллина.

Табл. 3. Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия.

Как у b-агонистов с коротким действием, регулярное использование b-адреномиметиков пролонгированного действия - проявляется только в умеренной тахифилаксии и максимальном бронходилатирующем эффекте с более длительным сохранением активности этих препаратов . Напротив, бронхопротективный эффект при использовании b-адреномиметиков пролонгированного действия (то есть, предотвращение бронхоконстрикции вызванной физической нагрузкой) быстро уменьшается при регулярном использовании, , противоположный фармакологический эффект, который не был полностью объяснен. За редким исключением быстрое купирование приступов, обеспечиваемое b-адреномиметиками с коротким действием не тормозится у b-адреномиметиков длительного действия при регулярном их использовании. Вариации структуры b - адренергических рецепторов, обусловленные генетическим полиморфизмом, которые распространены в американском населении (15 - 20 %), может снизить эффективность b - агонистов длительного действия у некоторых пациентов .

Факт, что b-адреномиметики пролонгированного действия могут обеспечить улучшение функции легких, может заставить клиницистов использовать их в качестве долгосрочного лечения без совместного использования ингаляционного кортикостероида с противовоспалительным действием. Однако эта стратегия приводит к персистированию воспаления дыхательных путей и неприемлемо высокой частоте астматических приступов . Ингаляционные b-адреномиметики пролонгированного действия не должны использоваться без соответствующей противовоспалительной терапии для лечения астмы.

Как дополнительная или комбинированная терапия с ингаляционными кортикостероидами, b-адреномиметики пролонгированного действия оказались эффективными для сокращения дневных и особенно ночных симптомов, улучшения функции легких, сокращения риска приступов, и уменьшения необходимой дозы ингаляционных кортикостероидов . Сравнение использования ингаляционных кортикостероидов в комбинации с b-адреномиметиками пролонгированного действия и использования более высоких доз одних только ингаляционных кортикостероидов показывает, что комбинированная терапия дает более благоприятные результаты (на фоне более низкой дозы кортикостероидов). , Фармакологические данные подбивают теоретическую основу для благоприятного взаимодействия между этими двумя классами препаратов: лабораторные исследования показали, что кортикостероиды улучшают b – рецептор - опосредованную передачу сигналов в легких, и b-агонисты увеличивают транскрипцию генов под влиянием кортикостероидов . Комбинированная терапия (b-адреномиметики пролонгированного действия, объединенные с кортикостероидом в одном ингаляторе) () гарантирует совместное использование противовоспалительного препарата и оптимизирует комплаентность из-за большего удобства. Её главное неудобство – в том, что, регулируя дозу ингаляционных кортикостероидов, не изменяя дозу b – миметиков (например, увеличение дозы кортикостероида во время астматического приступа) требует смены устройства или наличия отдельного ингаляционного кортикостероида.

Жизненно важная выгода, которую многие пациенты с умеренной или тяжелой персистирующей астмой почувствовали при использовании b-адреномиметика пролонгированного действия вместе с ингаляционным кортикостероидом, должна быть противопоставлена результатам мультицентрового исследования применения сальметерола при астме (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial - SMART) , по результатам которого добавление b-адреномиметика пролонгированного действия к "обычной терапии" может вызывать увеличение риска фатальных или почти фатальных астматических приступов, по сравнению с "обычной терапией". Было показано, что в большинстве случаев при SMART не использовали ингаляционные кортикостероиды, а среди пациентов, принимающих b-адреномиметики пролонгированного действия и ингаляционные кортикостероиды , ни о каком увеличении связанной с астмой смертности ни разу не сообщалось. Тем не менее, механизм, благодаря которому сальметерол вызывал увеличение числа связанных с астмой смертельных случаев, как среди черных, так и белых исследуемых, остается неясным, и поэтому везде в аннотациях и на коробках всех препаратов содержащих сальметерол или формотерол содержится предупреждение. Кроме того, национальные и международные экспертные группы, рекомендовали использование b-адреномиметиков пролонгированного действия только у пациентов, у которых ингаляционные кортикостероиды сами по себе либо не позволяют достигнуть хорошего контроля над астмой, либо для начальной терапии, если не ожидается, что она даст хороший результат. Будущие руководящие принципы в лечении астмы должны взять на вооружение соответствующее заключение по недавним наблюдениям, что прием b-адреномиметиков пролонгированного действия в комбинации с ингаляционным кортикостероидом один раз в день, обеспечивает хороший контроль у пациентов с легкой персистирующей астмой .

Оба b-адреномиметика пролонгированного действия отличаются свойствами, как в практическом, так и теоретическом плане , начало действия формотерола через 5 минут, также, как у b-агонистов короткого действия, тогда как у сальметерола начало действия более медленное (15 - 20 минут). Поэтому в некоторых странах, кроме Соединенных Штатов, комбинация формотерол – ингаляционный кортикостероид в одном ингаляторе рекомендуется и для быстрого купирования приступа и, для регулярного использования, при долгосрочном контроле . Формотерол - полный агонист b - адренорецепторов, тогда как сальметерол - частичный агонист (и частичный антагонист). Значение этого фармакологического различия, особенно в отношении риска фатальных астматических приступов, сомнительно.

Модификаторы Лейкотриена.

Антагонисты рецепторов цистеинил лейкотриенов: , и пранлукаст (последний, не доступен в Соединенных Штатах) ), блокируют действие лейкотриена C4, D4, и E4 в рецепторах цистеинил лейкотриена 1 типа . Бронходилатация происходит в течение нескольких часов после первой дозы, а максимальный эффект проявляется в течение первых нескольких дней после начала применения , . Уровень циркулирующих в крови эозинофилов при лечении антагонистами рецепторов лейкотриенов уменьшается , . . Однако, при использовании косвенных показателей воспаления дыхательных путей(например, количество эозинофилов в мокроте и уровень выдыхаемого оксида азота) для определения результатов, эффект антагонистов рецепторов лейкотриенов на воспаление дыхательных путей, по сравнению с плацебо, оказался вариабельным , , .

Табл. 4. Модификаторы Лейкотриена.

Антагонисты рецепторов лейкотриенов можно принимать в таблетках однократно (в случае монтелукаста) или дважды (в случае зафирлукаста) в день. Монтелукаст доступен в жевательных таблетках и пероральных гранулах (для подмешивания в пищу) для маленьких детей. Рекомендация принимать монтелукаст один раз в день вечером была основана на выборе времени его применения в оригинальных испытаниях, представленных FDA во время заявки на одобрение препарата. Однако никакие данные не указывают на большую выгоду при приеме вечером, по сравнению с приемом в любое другое время дня .

Зилеутон тормозит продукцию цистеинил лейкотриенов (и лейкотриена B4, мощного хемокина для нейтрофилов), так как является антогонистом 5-липооксигеназы. Сейчас широко распространено мнение, что принимать его нужно два раза в день. Не проводилось клинических испытаний, непосредственно сравнивающих эффективность зилеутона по сравнению с антагонистами лейкотриеновых рецепторов или эффективности их совместного использования. Некоторые клиницисты находят зилеутон более предпочтительным, чем антагонисты лейкотриеновых рецепторов при астматической триаде (астма, непереносимость аспирина, и носовой полипоз), и для контроля астмы и с точки зрения сокращения носовых полипов .

Зилеутон вызывает обратимый токсический гепатит в 2 - 4 % случаев. Функция печени должна контролироваться ежемесячно в течение первых 3 месяцев терапии, каждые 3 месяцах до конца первого года, и периодически после того. Сообщения о появлении синдрома Чарга-Стросса (эозинофильный васкулит и грануломатоз осложняющий течение астмы) у пациентов недавно начавших антагонисты лейкотриеновых рецепторов (часто с сопутствующим уменьшением оральных кортикостероидов) , , может отражать усугубление уже существовавшего ранее синдрома- Чарга-Стросса , , хотя возможность причинной связи остается спорной . Вообще, антагонисты лейкотриеновых рецепторов считали фактически свободными от побочных эффектов, а один (монтелукаст) был даже одобрен для применения при астме у детей до года. В недавних постмаркетинговых сообщениях описаны несколько случаев, когда монтелукаст вызывал у детей депрессию и суицидальные наклонности. Но никакого тому подтверждения установлено не было, и при просмотре всех доступных данных плацебо-контролируемых клинических испытаний, FDA не нашел увеличения риска суицидальных наклонностей или самоубийства у какого-либо из лейкотриеновых модификаторов. Возможность изменений настроения и поведения под действием этих препаратов изучается.

Из-за осознания их безопасности и удобства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов в значительной степени заменили кромогликаты (кромолин и недокромил) как некортикостероидные препараты выбора, особенно у маленьких детей, у которых лечение аэрозолем часто затруднено. Кромолин требует четырех разового применения ежедневно при помощи ДАИ или небулайзера, обеспечивая достаточно ограниченный долгосрочный контроль за астмой и, в отличие от антагонистов лейкотриеновых рецепторов, дополнительной выгоды от его использования в комбинации с ингаляционными кортикостероидами замечено не было.

Краткосрочные, двойные слепые, плацебо контролируемые исследования выявили улучшение функции легких, улучшение, в анкетных опросах, связанного с астмой качества жизни, и уменьшение астматических приступов у пациентов принимающих модификаторы лейкотриена. , , , Особенно выгодным лечение лейкотриеновыми модификаторами может быть у людей с ожирением , курильщиков , и при повышенной чувствительности к аспирину , , . В будущем идентификация определенных индивидуальных особенностей генов кодирующих ферменты метаболического пути лейкотриена может оказаться клинически полезной для предсказания эффективности лечения у конкретного пациента. В настоящее время, часто используется терапевтическое испытание; если имеет место улучшение симптоматики и объективных данных, то обычно это наблюдается в течение первого месяца после начала терапии.

В целом, ингаляционные кортикостероиды обеспечивают лучший контроль над астмой чем лейкотриеновые модификаторы , , , , . В результате, ингаляционные кортикостероиды рекомендуются как препараты первого выбора в лечении пациентов с персистирующей астмой, включая детей всех возрастов. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов являются альтернативой в лечении легкой персистирующей астмы. Пациентам любого возраста, у которых не достигнут хороший контроль над астмой от использования лейкотриеновых модификаторов, показан переход к ингаляционным кортикостероидам. У пациентов с более тяжелой астмой добавление антагониста лейкотриеновых рецепторов к низкой дозе ингаляционного кортикостероида может улучшить контроль над астмой, , но другие терапевтические комбинации (а именно, ингаляционные кортикостероиды плюс b - агонисты длительного действия) более эффективны ,

Терапия Anti-IgE.

Anti-IgE моноклональные антитела, омализумаб, являются первыми биологическими иммунорегулирующими агентами, доступными, для лечения астмы. Они связывают ту часть IgE, к которой имеют высокое сродство рецепторы (Fc R1) на поверхности тучных клеток и базофилов. При внутривенном введении, омализумаб уменьшает уровень циркулирующего IgE на 95 %, а уровень свободного IgE, может привести к 10 IU на миллилитр или меньше, целевая идея - клинически значимое торможение аллергических реакций в дыхательных путях . Его использование также приводит к снижению экспрессии рецепторов (Fc R1) на поверхности мастоцитов и других иммунорегулирующих клеток (базофилы, моноциты, и дендритные клетки). В отличие от гипосенсибилизирующей иммунотерапии, лечение омализумабом не ограничивается действием на какой-то определенный аллерген или группу аллергенов.

Омализумаб назначается подкожно каждые 2 или 4 недели, в зависимости от дозы. Доза рассчитывается в зависимости от веса пациента и уровня IgE в крови. Местные аллергические реакции (по типу крапивницы), встречаются редко, а системные аллергические реакции (то есть, анафилаксия) возможны у 1 - 2 пациентов из 1000. Большинство, но не все, системные реакции отмечаются в течение 2 часов после введения первых нескольких доз. Пациентов просят остаться под медицинским наблюдением в течение 2 часов после каждой из их первых трех инъекций и в течение 30 минут после каждой последующей инъекции и в течение последующих 24 часов, носить с собой предварительно заполненный адреналин - содержащий автоинжектор для самоприменения при необходимости.

Омализумаб показан для лечения умеренной и тяжелой персистирующей астмы, если ингаляционные кортикостероиды, b-агонисты длительного действия и лейкотриеновые модификаторы не обеспечили адекватный контроль, или не могут использоваться из-за невыносимых побочных эффектов. В настоящее время одобряемый диапазон дозирования для омализумаба ограничен применением у пациентов с уровнем IgE в крови от 30 до 700 IU на миллилитр; зарегистрированное повышение чувствительности к постоянному аэроаллергену (например, пыль, перхоть животных, плесень, тараканы) является дополнительным критерием выбора.

Омализумаб был одобрен для использования у взрослых и детей старше 12 лет. Для пациентов в этом возрастном диапазоне препарат, как оказалось, не изменяет болезни, в том смысле, что не предотвращает отдаленные изменения в функции легких и не приводит к ремиссии заболевания (что означает приостановление без повторения астматических симптомов). Лечение омализумабом, как выяснилось, уменьшало частоту астматических приступов, даже среди пациентов, уже принимающих много других препаратов. У пациентов, принимающих только ингаляционный кортикостероид, добавление омализумаба, по сравнению с плацебо, позволяло значительно снизить дозу кортикостероида, с сохранением или некоторым улучшением легочной функции и уменьшением потребности в спасательном бронходилататоре , .

Один из самых больших недостатков, для более широко распространения использования омализумаба это стоимость, примерно от 10 000$ до 30 000$ ежегодно только за один препарат. Фармакогенетические маркеры, прогнозирующие благоприятное действие препарата, были бы очень желательны, учитывая большую стоимость терапевтического испытания, длящегося 4 - 6 месяцев. Наблюдения до настоящего времени показывают, что традиционные клинические данные в исходной точке не могут достоверно предсказать, у каких пациентов будет ответ на anti-IgE терапию.

Заключение.

Если бронхиальная астма проявляется нечастыми, кратковременными и легкими симптомами, эпизодическое применение быстро действующего бронходилататора, чтобы снять спазм гладкой мускулатуры дыхательных путей, является вполне приемлемым подходом. Однако когда симптомы становятся более частыми и более тяжелыми, акцент делается на предотвращение симптомов (и астматических приступов) ). Для подавления воспаления дыхательных путей, назначаются ингаляционные кортикостероиды, используемые один или два раза в день, и уменьшающие частоту эпизодов бронхоконстрикции и риск астматических приступов. В низких и средних дозах ингаляционные кортикостероиды, безопасны при долгосрочном использовании, даже у маленьких детей. Альтернатива кортикостероидам при легкой астме - антагонисты лейкотриеновых рецепторов, которые направлены на блокирование специфического для астмы воспалительного медиатора. Противогриппозная, и возможно, противопневмококковая вакцины показаны пациентам, на фоне регулярной антиастматической терапии. ,

Рисунок 1. Ступенчатый подход к терапии астмы.

Этот упрощенный ступенчатый подход к лечению астмы, разработан на основе центральной роли ингаляционных кортикостероидов. Для каждой из наложившихся ступеней доза ингаляционного кортикостероида может быть подогнана до необходимой для достижения хорошего управления астмой, на фоне минимизации долгосрочных рисков, связанных с большими дозами. LABA означает b-агонист длительного действия (long-acting b-agonist), LTM - лейкотриеновый модификатор, LTRA - антагонист лейкотриеновых рецепторов, и SABA - b-агонисты короткого действия (short-acting b-agonist).

Когда симптомы сохраняются, несмотря на лечение, комплаентность и хорошую технику ингаляции, использование b-агонистов длительного действия в комбинации с ингаляционными кортикостероидами, показало себя самым эффективным следующим шагом, поскольку воздействует на оба аспекта сужения дыхательных путей при астме: бронхоконстрикцию и воспаление дыхательных путей. Новая возможность для пациентов с рефрактерной аллергической астмой - терапия моноклональными anti-IgE антителами.

Контроль за астмой может часто достигаться при увеличении дозы ингаляционных кортикостероидов. Однако при больших дозах и долгосрочном воздействии возрастает потенциальный риск побочных эффектов. Таким образом, как только контроль за астмой был достигнут на период от 3 до 6 месяцев, должны быть предприняты усилия, чтобы уменьшить дозу ингаляционных кортикостероидов до средней или низкой. Использование b-агонистов длительного действия, лейкотриеновых модификаторов, и anti-IgE терапия может облегчить снижение дозы ингаляционных кортикостероидов, на фоне надлежащего контроля над астмой.

References

1. The state of asthma in America: Asthma in America survey. (Accessed February 9, 2009)

1. Expert panel report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, August 2007. (NIH publication no. 07-4051.) (Accessed February 9, 2009,)

1. Wilson DH, Adams RJ, Tucker G, Appleton S, Taylor AW, Ruffin RE. Trends in asthma prevalence and population changes in South Australia, 1990-2003. Med J Aust 2006;184:226-229.

1. Pearce N, Aït-Khaled N, Beasley R, et al. Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Thorax 2007;62:758-766.

1. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report. In: Global Initiative for Asthma (GINA). 2004. (Accessed February 9, 2009)

1. Epidemiology and Statistics Unit. Trends in asthma morbidity and mortality. New York: American Lung Association, August 2007. (Accessed February 9, 2009)

1. Shore SA. Airway smooth muscle in asthma -- not just more of the same. N Engl J Med 2004;351:531-532.

1. Johnson PR, Roth M, Tamm M, et al. Airway smooth muscle cell proliferation is increased in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:474-477.

1. Azzawi M, Bradley B, Jeffery PK, et al. Identification of activated T lymphocytes and eosinophils in bronchial biopsies in stable atopic asthma. Am Rev Respir Dis 1990;142:1407-1413.

1. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002;346:1699-1705.

1. Elias JA, Zhu Z, Chupp G, Homer RJ. Airway remodeling in asthma. J Clin Invest 1999;104:1001-1006.

1. James AL, Wenzel S. Clinical relevance of airway remodelling in airway diseases. Eur Respir J 2007;30:134-155.

1. Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), 2007. (Accessed February 9, 2009)

1. Nelson HS. b-Adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995;333:499-506.

1. Lipworth BJ, Struthers AD, McDevitt DG. Tachyphylaxis to systemic but not to airway responses during prolonged therapy with high dose inhaled salbutamol in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1989;140:586-592.

1. Repsher LH, Anderson JA, Bush RK, et al. Assessment of tachyphylaxis following prolonged therapy of asthma with inhaled albuterol aerosol. Chest 1984;85:34-38.

1. Drazen JM, Israel E, Boushey HA, et al. Comparison of regularly scheduled with as-needed use of albuterol in mild asthma. N Engl J Med 1996;335:841-847.

1. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80.

1. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364:1505-1512.

1. Mackay AD, Dyson AJ. How important is the sequence of administration of inhaled beclomethasone dipropionate and salbutamol in asthma? Br J Dis Chest 1981;75:273-276.

1. Lawford P, McKenzie D. Pressurized aerosol inhaler technique: how important are inhalation from residual volume, inspiratory flow rate and the time interval between puffs? Br J Dis Chest 1983;77:276-281.

1. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective beta-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002;137:715-725.

1. Doshan HD, Rosenthal RR, Brown R, Slutsky A, Applin WJ, Caruso FS. Celiprolol, atenolol and propranolol: a comparison of pulmonary effects in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986;8:Suppl 4:S105-S108.

1. Henderson WR Jr, Banerjee ER, Chi EY. Differential effects of (S)- and (R)-enantiomers of albuterol in a mouse asthma model. J Allergy Clin Immunol 2005;116:332-340.

1. Berger WE, Milgrom H, Skoner DP, et al. Evaluation of levalbuterol metered dose inhaler in pediatric patients with asthma: a double-blind, randomized, placebo- and active-controlled trial. Curr Med Res Opin 2006;22:1217-1226.

1. Hendeles L, Colice GL, Meyer RJ. Withdrawal of albuterol inhalers containing chlorofluorocarbon propellants. N Engl J Med 2007;356:1344-1351.

1. Ramsdell JW, Colice GL, Ekholm BP, Klinger NM. Cumulative dose response study comparing HFA-134a albuterol sulfate and conventional CFC albuterol in patients with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81:593-599.

1. Newman SP. Spacer devices for metered dose inhalers. Clin Pharmacokinet 2004;43:349-360.

1. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulizers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006;2:CD000052-CD000052.

1. Nathan RA. Beta 2 agonist therapy: oral versus inhaled delivery. J Asthma 1992;29:49-54.

1. Rebuck AS, Chapman KR, Abboud R, et al. Nebulized anticholinergic and sympathomimetic treatment of asthma and chronic obstructive airways disease in the emergency room. Am J Med 1987;82:59-64.

1. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of children and adults with acute asthma: a systematic review with meta-analysis. Thorax 2005;60:740-746.

1. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P, et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med 2007;356:2040-2052.

1. O"Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:129-136.

1. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006;368:744-753.

1. Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245-254.

1. van der Velden VH. Glucocorticoids: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma. Mediators Inflamm 1998;7:229-237.

1. Chanez P, Bourdin A, Vachier I, Godard P, Bousquet J, Vignola AM. Effects of inhaled corticosteroids on pathology in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2004;1:184-190.

1. Lundgren R, Söderberg M, Hörstedt P, Stenling R. Morphological studies of bronchial mucosal biopsies from asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids. Eur Respir J 1988;1:883-889.

1. Feltis BN, Wignarajah D, Reid DW, Ward C, Harding R, Walters EH. Effects of inhaled fluticasone on angiogenesis and vascular endothelial growth factor in asthma. Thorax 2007;62:314-319.

1. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Comparison of a b 2 -agonist, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 1991;325:388-392.

1. Donahue JG, Weiss ST, Livingston JM, Goetsch MA, Greineder DK, Platt R. Inhaled steroids and the risk of hospitalization for asthma. JAMA 1997;277:887-891.

1. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336.

1. O"Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.

1. The Childhood Asthma Management Program Research Group. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1054-1063.

1. Sovijärvi AR, Haahtela T, Ekroos HJ, et al. Sustained reduction in bronchial hyperresponsiveness with inhaled fluticasone propionate within three days in mild asthma: time course after onset and cessation of treatment. Thorax 2003;58:500-504.

1. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2583-2593.

1. Lazarus SC, Chinchilli VM, Rollings NJ, et al. Smoking affects response to inhaled corticosteroids or leukotriene receptor antagonists in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:783-790.

1. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359.

1. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995;332:868-875.

1. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, et al. Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109:410-418.

1. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risks of cataracts. N Engl J Med 1997;337:8-14.

1. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the risk of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997;277:722-727.

1. Israel E, Banerjee TR, Fitzmaurice GM, Kotlov TV, LaHive K, LeBoff MS. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. N Engl J Med 2001;345:941-947.

1. Sharek PJ, Bergman DA. The effect of inhaled steroids on the linear growth of children with asthma: a meta-analysis. Pediatrics 2000;106:e8-e8.

1. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000;343:1064-1069.

1. DelGaudio JM. Steroid inhaler laryngitis: dysphonia caused by inhaled fluticasone therapy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2002;128:677-681.

1. Boulet LP, Bateman ED, Voves R, Müller T, Wolf S, Engelstätter R. A randomized study comparing ciclesonide and fluticasone propionate in patients with moderate persistent asthma. Respir Med 2007;101:1677-1686.

1. Skoner DP, Maspero J, Banerji D, Ciclesonide Pediatric Growth Study Group. Assessment of the long-term safety of inhaled ciclesonide on growth in children with asthma. Pediatrics 2008;121:e1-e14.

1. Hodges IG, Netherway TA. Once-daily fluticasone propionate is as effective as twice-daily treatment in stable, mild-to-moderate childhood asthma. Clin Drug Investig 2005;25:13-22.

1. Jónasson G, Carlsen K-H, Jonasson C, Mowinckel P. Low-dose inhaled budesonide once or twice daily for 27 months in children with mild asthma. Allergy 2000;55:740-748.

1. Barnes NC. The properties of inhaled corticosteroids: similarities and differences. Prim Care Respir J 2007;16:149-154.

1. Derendorf H, Nave R, Drollmann A, Cerasoli F, Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma. Eur Respir J 2006;28:1042-1050.

1. Adams N, Bestall J, Jones PW. Budesonide at different doses for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2001;4:CD003271-CD003271.

1. Lemanske RF Jr, Sorkness CA, Mauger EA, et al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:2594-2603.

1. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, et al. A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to-moderate asthma. N Engl J Med 1992;327:1420-1425.

1. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of salmeterol in adolescents with exercise-induced asthma using concurrent inhaled glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99:655-659.

1. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER Jr. Effect of long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Engl J Med 1998;339:141-146.

1. Weinberger M, Abu-Hasan M. Life-threatening asthma during treatment with salmeterol. N Engl J Med 2006;355:852-853.

1. Smyth ET, Pavord ID, Wong CS, Wisniewski AF, Williams J, Tattersfield AE. Interaction and dose equivalence of salbutamol and salmeterol in patients with asthma. BMJ 1993;306:543-545.

1. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. b-Adrenergic receptor polymorphism and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526.

1. Gibson PG, Powell H, Ducharme FM. Differential effects of maintenance long-acting beta-agonist and inhaled corticosteroid on asthma control and asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol 2007;119:344-350.

1. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1481-1488.

1. Pauwels RA, Löfdahl C-G, Postma DS, et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. N Engl J Med 1997;337:1405-1411.

1. Giembycz MA, Kaur M, Leigh R, Newton R. A Holy Grail of asthma management: toward understanding how long-acting b 2 -adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled corticosteroids. Br J Pharmacol 2008;153:1090-1104.

1. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM, SMART Study Group. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26.

1. Nelson HS. Is there a problem with inhaled long-acting beta-adrenergic agonists? J Allergy Clin Immunol 2006;117:3-16.

1. Bateman E, Nelson H, Bousquet J, et al. Meta-analysis: effects of adding salmeterol to inhaled corticosteroids on serious asthma-related events. Ann Intern Med 2008;149:33-42.

1. The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. Randomized comparison of strategies for reducing treatment in mild persistent asthma. N Engl J Med 2007;356:2027-2039.

1. Lötvall J. Pharmacological similarities and differences between beta2-agonists. Respir Med 2001;95:Suppl B:S7-S11.

1. Drazen JM, Israel E, O"Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206.

1. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB. Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Arch Intern Med 1998;158:1213-1220.

1. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, et al. Montelukast for chronic asthma in 6- to 14-year-old children: a randomized, double-blind trial. JAMA 1998;279:1181-1186.

1. Pizzichini E, Leff JA, Reiss TF, et al. Montelukast reduces airway eosinophilic inflammation in asthma: a randomized, controlled trial. Eur Respir J 1999;14:12-18.

Показаниями к применению ингаляционных ГКСявляются:

■ Бронхиальная астма; ■ХОБЛсредней тяжести и тяжелого течения (соспирографическиподтвержденным ответом на лечение).

Бронхиальная астма Ингаляционные стероидыэффективны у больныхбронхиальной астмойлюбого возраста и тяжести течения. Они оказывают следующие терапевтические эффекты: ■ уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность вβ2-агонистахкороткого действия и др.); ■ повышают качество жизни больных; ■ улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматическую реакцию) и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам, гистамину, метахолину, аденозину, брадикинину); ■ предупреждают обострениябронхиальной астмыи снижают частоту госпитализаций пациентов; ■ уменьшают летальность отастмы; ■ предупреждают развитие необратимых изменений (ремоделирования)дыхательных путей.

Ингаляционные глюкокортикоидыпоказаны больнымбронхиальной астмойсредней тяжести и тяжелого течения. Эффективность лечения ими тем выше, чем раньше они назначены. Дискуссионным является необходимость использования этих препаратов у больных легкой персистирующейастмой. Международные согласительные документы у таких пациентов рекомендуют применятьингаляционные глюкокортикоидыв низких дозах или кромоны, или антилейкотриеновые препараты. Достоинством нестероидных средств является минимальное число побочных эффектов. По-видимому, ингаляционные глюкокортикоиды показаны больным легкойастмойпри недостаточной эффективности других препаратов, обладающих противовоспалительной активностью. При использовании ингаляционных глюкокортикоидов необходимо руководствоваться следующими правилами: ■ Начинать лечение этими средствами нужно с максимальной дозы (в зависимости от тяжести теченияастмы) с последующим ее постепенным снижением до минимально необходимой. Несмотря на быструю положительную динамику клинических симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов происходит более медленно. Обычно для достижения стойкого эффекта терапии требуется не менее 3 месяцев, после чего доза препарата может быть уменьшена на 25%. ■ Лечениеингаляционными стероидамидолжно быть длительным (не менее 3 месяцев) и регулярным. ■ Комбинация пролонгированных (β2-адреномиметиков,антилейкотриеновых препаратовили препаратовтеофиллинадлительного действия сингаляционными стероидамипо эффективности превосходит увеличение дозы последних. Использование такой терапии позволяет снизить дозу топических глюкокортикоидов. В последние годы в клиническую практику введены фиксированные комбинации лекарственных препаратов: ФП/салметерол, БУД/формотерол, которые показаны прибронхиальной астмесредней тяжести и тяжелого течения. ■ Применениеингаляционных стероидовпозволяет уменьшить дозу таблетированных глюкокортикоидов. Установлено, что 400-600 мкг/сут БДП эквивалентны 5-10 мг преднизолона. Следует помнить, что клинический эффект отчетливо проявляется на 7- 10-й день использованияингаляционных глюкокортикоидов. При их одновременном применении с таблетированными препаратами дозу последних можно начинать снижать не ранее этого срока. ■ При стабильном течениибронхиальной астмыингаляционные глюкокортикоидыприменяют 2 раза в день.Будесониду больныхбронхиальной астмойлегкой и средней тяжести течения в фазе ремиссии может применяться однократно. При обострении кратность приема повышают до 2-4 раз в сутки. Подобный прием позволяет добиваться более высокого комплаенса. ■ Высокие дозыингаляционных глюкокортикоидовмогут быть использованы вместо системных стероидов для лечения и профилактики обостренийастмы.

Хроническая обструктивная болезнь легких

Ингаляционные стероиды не оказывают влияние на прогрессирующее снижение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Высокие дозы этих препаратов могут улучшать качество жизни пациентов и снижать частоту обостренийХОБЛсредней тяжести и тяжелого течения. Причины относительной стероидной резистентности воспалениядыхательных путейприХОБЛявляются предметом научных исследований. Не исключено, что она обусловлена тем, что глюкокортикоиды увеличивают продолжительность жизни нейтрофилов за счет торможения их апоптоза. Молекулярные механизмы, лежащие в основе устойчивости к действию глюкокортикоидов, изучены недостаточно. В последние годы появились сообщения о снижении под влиянием курения и свободных радикалов активности деацетилазы гистонов, являющейся мишенью для действия стероидов. Это может уменьшать тормозящее влияние глюкокортикоидов на транскрипцию "воспалительных" генов. В последнее время получены новые данные об эффективности комбинированных препаратов (салметерол+ФПиформотерол+БУД) у больныхХОБЛсредней тяжести и тяжелого течения. Показано, что их длительное (в течение 1 года) назначение улучшает бронхиальную проходимость, снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту средней тяжести и тяжелых обострений, а также повышает качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами, (β2-адреномиметикамидлительного действия и плацебо.

Побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов

Ротоглоточный кандидоз (реже - кандидоз пищевода)

По данным разных авторов, встречается у 5-25% больных. Проявляется жжением во рту и белесоватыми высыпаниями на слизистых оболочках. Установлено, что его развитие прямо пропорционально дозе и кратности приема ингаляционных глюкокортикоидов.

Профилактика кандидоза:

■ полоскание рта после каждой ингаляции;

■ использование спейсера с дозированными аэрозолями или порошковых ингаляторов;

■ применение ингаляционных стероидов в меньших дозах и с меньшей кратностью введения (в фазе ремиссии бронхиальной астмы).

Наблюдается у 30-58% больных. Зависит от дозы стероидов и вида дозирующего устройства. Обусловлена отложением препарата в гортани и развитием стероидной миопатии ее мышц. Чаще развивается у людей, чья профессия связана с повышенной голосовой нагрузкой (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.). Для лечения дисфонии используют:

■ замену ДИ на порошковые;

■ уменьшение дозы ингаляционных стероидов (в фазе ремисии).

Ирритация верхних дыхательных путей

Проявляется кашлем и бронхоспазмом. Часто вызывается пропеллентами, содержащимися в ДИ. Профилактика этого осложнения:

■ использование β2-агонистов быстрого действия перед ингаляциями глюкокортикоидов;

■ применение спейсера;

■ замена ДИ на порошковые.

Системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов

Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Проявляется снижением секреции эндогенного кортизола. Как правило, этот побочный эффект наблюдается при использовании высоких доз БДП, ТАА, ФЛУ, БУД (>1500 мкг/сут у взрослых и > 400 мкг/сут у детей) и ФП (> 500- 750 мкг/ сут у взрослых и > 200 мкг/сут у детей).

Для профилактики системного действия ингаляционных глюкокортикоидов рекомендуется использование их минимально необходимой дозы. Применение этих препаратов необходимо сочетать с β2-адреномиметиками длительного действия, теофиллином или антагонистами лейкотриенов.

Стероидная остеопения и остеопороз

В единичных работах показано снижение функциональной активности остеобластов у больных, получавших высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов. Однако в большинстве исследований пока не получено убедительных доказательств развития остеопороза и переломов костей у взрослых и детей, принимавших эти препараты в течение длительного (1-6 лет) времени, что подтверждено в опубликованном недавно метаанализе. Вместе с тем в некоторых наблюдениях обнаружена достоверная связь между кумулятивной дозой ингаляционных стероидов и снижением плотности поясничных позвонков и бедра у больных бронхиальной астмой, особенно у женщин. В небольшом числе исследований показано меньшее влияние на костную ткань БУД и ФП, чем БДП при использовании фреонсодержащих ДИ.

Таким образом, результаты цитируемых выше работ не позволяют полностью исключить потенциальную возможность развития остеопенического синдрома у пациентов, принимающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов в течение длительного времени. Вероятно, к группе риска относятся больные пожилого возраста, женщины в периоде постменопаузы, пациенты, страдающие эндокринными заболеваниями (патология щитовидной железы, гипогонадизм), имеющие вредные привычки (курение, алкоголизм) и низкую физическую активность. Профилактику этого возможного побочного эффекта рекомендуется проводить с помощью препаратов кальцитонина, солей кальция (содержание Са+2 1500 мкг/сутки) и витамина Д3 (400 МЕ/сутки). У женщин при отсутствии противопоказаний, вероятно, может назначаться заместительная терапия эстрогенами. Немаловажное значение имеет нормализация физической активности и отказ от вредных привычек.

Кровоточивость кожи

Обусловлена ее истончением из-за снижения продукции основного вещества фибробластами кожи. Чаще развивается у больных пожилого возраста, получающих высокие дозы (>1000 мкг/сутки) ингаляционных глюкокортикоидов. Нередко сочетается со снижением секреции кортизола. Это осложнение, как правило, не представляет существенной клинической проблемы, но может быть индикатором системного действия стероидов.

Катаракта и глаукома

В большинстве работ не выявлено связи между использованием ингаляционных глюкокортикоидов и появлением глазных симптомов у детей и взрослых. Тем не менее в большом популяционном исследовании, проведенном в Австралии The Blue Mountains Eye Study), обнаружено более частое (в 3 раза) развитие задней субкапсулярной катаракты у пациентов старше 50 лет, принимавших БДП. Выявлена достоверная связь между кумулятивной дозой этого препарата помутнением хрусталика. Показано, что использование высоких (>1000 мкг) доз БУД и БДП более 2 лет существенно повышает риск развития катаракты, требующей оперативного лечения у больных старше 70 лет. Обнаружена достоверно более высокая частота открыто угольной глаукомы у пациентов старше 65 лет, получающих БДП, БУД, ТАА <>1600 мкг/сутки).

Таким образом, приведенные данные не позволяют исключить отрицательного влияния высоких доз ингаляционных глюкокортикоидов на хрусталик и внутриглазное давление у больных пожилого возраста. Тем не менее требуются дальнейшие исследования, подтверждающие это предположение. Для профилактики возможных осложнений со стороны глаз рекомендуется правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза) и предупреждение ультрафиолетового облучения глаз (ношение темных очков, шляп и др.).

Замедление роста (у детей) Высокие (БДП > 400 мкг/сут) дозы ингаляционные стероиды могут вызывать достоверную, хотя и небольшую, кратковременную (в течение первого года лечения) задержку роста у детей. Вместе с тем длительные (4-9 лет) наблюдения показали, что дети, получавшие БУД (> 400 мкг/ сутки), имеют нормальный рост, становясь взрослыми.

Влияние ингаляционных глюкокортикоидов на развитие легких и других органов изучено пока недостаточно.

Таким образом, результаты выполненных исследований свидетельствуют о возможности системных побочных эффектов при лечении ингаляционными глюкокортикоидами. Вероятно, группами риска их развития являются: пациенты, получающие высокие дозы этих препаратов; больные пожилого возраста; пациенты, имеющие сопутствующие заболевания (сахарный диабет, болезни щитовидной железы, гипогонадизм); курильщики и лица, злоупотребляющие алкоголем; больные с ограниченной физической активностью. Динамическое наблюдение за этими пациентами должно включать: осмотр полости рта и глотки (для исключения грибкового поражения), офтальмоскопию и измерение внутриглазного давления, костную денситометрию (позвонки, шейка бедра) каждые 6--12 месяцев.

Профилактика возможных побочных эффектов

■ Использование минимально необходимой дозы ингаляционных стероидов. Их прием необходимо сочетать с β-адреноагонистами длительного действия, теофиллином или антилейкотриеновыми препаратами.

■ Использование спейсеров и порошковых ингаляторов.

■ Правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза).

■ Полоскание рта после приема стероидов.

■ Предупреждение ультрафиолетовой экспозиции глаз (ношение темных очков, шляп и др.).

■ Назначение витамина Д3 и кальция.

■ Нормализация физической активности, отказ от вредных привычек.

■ Обучение пациентов

Взаимодействия

β2-адреномиметики длительного действия и ингаляционные глюкококортикоиды

Показано, что β2-адреномиметики длительного действия (салметерол и формотерол) и ингаляционные глюкококортикоиды обладают комплементарным действием и синергизмом. Эти лекарственные средства воздействуют на различные звенья патологического процесса при бронхиальной астме (БА). Показано, что стероиды повышают синтез β2-адренорецепторов, предупреждают развитие их десенситизации при длительном использовании рг-агонистов и под влиянием медиаторов воспаления. В свою очередь β2-адреномиметики длительного действия фосфорилируют глюкокортикоидные рецепторы и повышают их чувствительность к молекулам стероидов. Они стимулируют транслокацию цитозольных рецепторов в ядро клетки и увеличивают время нахождения в нем.

Метаанализ существующих клинических наблюдений доказал, что добавление салметерола к низким и средним дозам ингаляционных стероидов более эффективно, чем увеличение дозы последних.

Показано, что использование комбинации будесонида и формотерола в течение года достоверно снижает выраженность симптомов, частоту обострений бронхиальной астмы, улучшает качество жизни больных и уменьшает стоимость лечения по сравнению с монотерапией низкими и высокими дозами будесонида. Эти данные явились предпосылкой для создания фиксированных комбинаций салметерол/ флутиказон и формотерол/будесонид, которые являются высоко эффективными средствами для лечения бронхиальной астмы.

В последнее время получены новые данные об эффективности комбинированных препаратов (сальметерол + ФП и формотерол + БУД) у больных ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения. Показано, что их длительное (в течение 1 года) назначение улучшает бронхиальную проходимость, снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту средней тяжести и тяжелых обострений, а также повышает качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами, β2-адреномиметиками длительного действия и плацебо.

Теофиллин и ингаляционные глюкокортикоиды

Исследования последних лет показали, что теофиллин в низких дозах обладает не только бронхорасширяющим, но и противовоспалительным эффектом. Предполагается, что одним из механизмов действия этого препарата является активация деацетилазы гистонов, приводящая к торможению транскриции "воспалительных" генов. Глюкокортикоиды вызывают активацию этого же фермента другим путем. Таким образом, теофиллин может усиливать противовоспалительную активность стероидов.

Препараты

Будесонид

Торговое наименование:

Будекорт (Agio Pharmaceuticals Ltd, Индия) Будесонид-мите (GlaxoSmithKline, Великобритания) Будесонид-форте (GlaxoSmithKline, Великобритания), Будесонид

Лекарственная форма:

аэрозоль для ингаляций дозированный, капсулы с порошком для ингаляций, порошок для ингаляций дозированный, раствор для ингаляций, суспензия для ингаляций дозированная

см. также:

Будесонид; капли назальные, спрей назальный дозированный

Фармакологическое действие:

ГКС для местного применения, оказывает противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие. Повышает продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А2, тормозит высвобождение арахидоновой кислоты, угнетает синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндоперекисей и Pg. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, уменьшает воспалительную экссудацию и продукцию цитокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает выраженность процессов инфильтрации и грануляции, образование субстанции хемотаксиса (что объясняет эффективность при "поздних" реакциях аллергии); тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления ("немедленная" аллергическая реакция). Увеличивает количество "активных" бета-адренорецепторов, восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения, уменьшает отек слизистой оболочки бронхов, продукцию слизи, образование мокроты и уменьшает гиперреактивность дыхательных путей. Повышает мукоцилиарный транспорт. Обладает фунгицидным действием. Хорошо переносится при длительном лечении, не обладает МКС активностью, практически не оказывает резорбтивного действия. Терапевтический эффект развивается в среднем через 5-7 сут. Ингаляция будесонида способна предотвратить приступ бронхиальной астмы, но не уменьшает острый бронхоспазм.

Показания:

Бронхиальная астма (в качестве базисной терапии; при недостаточной эффективности бета2-адреностимуляторов, кромоглициевой кислоты и кетотифена; для снижения дозы пероральных ГКС), ХОБЛ.

Противопоказания:

Побочные действия:

Более часто: кашель, сухость во рту, дисфония, раздражение слизистой оболочки глотки. Менее часто: кандидозный стоматит, сухость слизистой оболочки глотки, головная боль, тошнота, образование кровоподтеков или утончение кожи, неприятные вкусовые ощущения. Редко: выраженный бронхоспазм, эзофагеальный кандидоз, изменения психики (нервозность, двигательное беспокойство, депрессия или изменение поведения), аллергические реакции (кожная сыпь, контактный дерматит, крапивница).

Способ применения и дозы:

Ингаляционно, при помощи специального ингалятора (турбухалера, циклохалера и др.). Каждая капсула ингалятора содержит 200 доз, одна порция порошка, отделяемая из капсулы дозатором ингалятора, содержит 200 мкг будесонида. Ингалируется 200-800 мкг/сут за 2-4 вдоха. Порошок для ингаляций. Если предшествующее лечение бронхиальной астмы осуществлялось только бета2-адреностимуляторами или ингаляционными ГКС - по 200-400 мкг (1-2 ингаляции) 2 раза в сутки; если применялись системные ГКС - по 400-800 мкг (2-4 ингаляции) 2 раза в сутки. Максимальная доза для больных, получавших только бета2-адреностимуляторы, - 800 мкг/сут; для больных, леченных ранее ингаляционными или системными ГКС, - 1600 мкг/сут. Дети старше 6 лет: по 1 ингаляции (200 мкг/сут), мксимально - по 2 ингаляции 2 раза в сутки (400 мкг/сут). Суспензия для ингаляций. Взрослым - по 1-2 мг, детям 3 мес-12 лет - по 0.25-1 мг, при необходимости предварительно разбавленных 2-4 мл раствора NaCl, 2 раза в сутки. После получения эффекта дозу уменьшают до эффективной наименьшей дозы, необходимой для сохранения стабильного состояния. В случаях, если больной принимал ГКС внутрь, перевод на лечение будесонидом возможен в стабильной фазе заболевания (на протяжении 10-14 дней сочетают ингаляции и прием ГКС внутрь, затем постепенно снижают дозы, назначаемые внутрь, вплоть до полной отмены).

Беклометазон

Состав и форма выпуска

Беклазон Эко аэр. 250мкг 200доз

Беклазон Эко Легк.дых. аэр. 100мкг 200доз

Беклазон Эко Легк.дых. аэр. 250мкг 200доз

Беклофорте: 250 мкг/1 доза: фл. 80 доз и 200 доз.

Фармакологическое действие

Глюкокортикоидный препарат для ингаляционного применения. Беклометазона дипропионат является препаратом-предшественником и обладает слабой аффинностью к ГКС-рецепторам. Под действием ферментов он превращается в активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат (В-17-МР), который оказывает выраженное местное противовоспалительное действие.

Показания

– для базисной противовоспалительной терапии различных форм бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше, включая пациентов с тяжелым течением заболевания, у которых имеется зависимость от системных ГКС.

Режим дозирования

Беклофорте предназначен только для ингаляционного применения.

Пациентам следует разъяснять профилактическую цель терапии препаратом Беклофорте, что заключается в необходимости его регулярного применения даже при отсутствии симптомов бронхиальной астмы.

Начальную дозу беклометазона дипропионата подбирают с учетом степени тяжести заболевания.

Для взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше рекомендуемые начальные дозы препарата при бронхиальной астме легкой степени - 500 мкг/сут, средней степени тяжести - 750 - 1000 мкг/сут, тяжелой степени - 1-2 мг/сут.

Суточную дозу делят на несколько приемов.

Затем, в зависимости от индивидуальной реакции на лечение, дозу препарата можно увеличивать до появления клинического эффекта или снижать до минимально эффективной дозы.

Препарат можно вводить через спейсер (например "Волюматик").

У детей в возрасте от 4 до 12 лет следует использовать ингалятор бекотид, содержащий 50 мкг беклометазона дипропионата в одной дозе, т.к. рекомендуемая начальная доза беклометазона дипропионата для ингаляций составляет до 400 мкг/сут.

Препарат можно принимать через спейсер (например "Волюматик").

Если после 7 дней лечения Беклофорте симптомы бронхиальной астмы не уменьшились или усилились, пациент должен как можно быстрее сообщить об этом врачу.

Побочное действие

Местные реакции: возможен кандидоз полости рта и горла, охриплость голоса, раздражение слизистой оболочки глотки.

Со стороны дыхательной системы: возможен парадоксальный бронхоспазм.

Аллергические реакции: возможны сыпь, крапивница, зуд, покраснение и отек глаз, лица, губ и слизистой оболочки рта и глотки.

Системные эффекты, обусловленные действием ГКС: возможны снижение функции коры надпочечников, остеопороз, задержка роста у детей, катаракта, глаукома.

Противопоказания

– повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Клинических данных по безопасности применения Беклофорте при беременности недостаточно. Назначение возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

При ингаляционном применении Беклофорте в рекомендуемых дозах маловероятно, что концентрации беклометазона дипропионата в грудном молоке будут высокими. При необходимости применения Беклофорте в период лактации следует оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для грудного ребенка.

Мометазон

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика. Мометазон (9,21-дихлоро-17[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион моногидрат) - ГКС для ингаляций с местным противовоспалительным действием. Механизм противоаллергического и противовоспалительного эффектов мометазона фуроата в значительной степени обусловлен его способностью снижать высвобождение медиаторов воспаления.Существенно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов у пациентов с аллергией, ингибирует синтез и высвобождение интерлейкинов 1, 5, 6, а также фактора некроза опухоли альфа (ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6 и ФНО-α); также является сильным ингибитором продукции лейкотриенов, а кроме этого очень сильным ингибитором продукции Тh2-цитокинов, ИЛ-4, ИЛ-5 CD4+Т-клетками человека.

Мометазона фуроат в исследованиях in vitro продемонстрировал сродство и способность к связыванию с ГКС-рецепторами человека в 16 раз больше, чем у дексаметазона, в 7 раз больше, чем у триамцинолона ацетонида, в 5 раз больше, чем у будезонида, и в 1,5 раза больше, чем у флутиказона.

Применение Асманекса в дозе 200–800 мкг/сут приводило к улучшению функции внешнего дыхания по показателям пиковой скорости выдоха и объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), к более полному контролю симптомов бронхиальной астмы и снижало потребность в применении ингаляционных агонистов β2-адренорецепторов. Улучшение функции внешнего дыхания у некоторых пациентов отмечали уже в первые 24 ч после начала терапии, однако максимальный эффект достигался через 1–2 нед применения. Улучшение функции внешнего дыхания сохраняется на протяжении всего периода лечения. У пациентов с бронхиальной астмой при многократном введении Асманекса на протяжении 4 нед в дозе от 200 мкг 2 раза в сутки до 1200 мкг/сут не выявлено значимого угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при любом уровне доз, а заметный уровень системной активности наблюдали при дозе 1600 мкг в сутки. В долгосрочных клинических испытаниях с применением в дозе до 800 мкг/сут признаков угнетения гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы (включая снижение утреннего уровня кортизола в плазме крови) не выявлено.

Фармакокинетика. Поскольку при ингаляционном применении препарат демонстрирует чрезвычайно низкий уровень системной биодоступности (≤1%), фармакокинетика препарата не исследовалась. При применении в рекомендованных дозах концентрация препарата в плазме крови находилась на уровне или ниже предела количественного определения (50 пг/мл).

После ингаляции невозможно было определить ни период полувыведения, ни объем распределения. В клинических исследованиях доказано, что часть мометазона фуроата, попадающая в ЖКТ в процессе ингаляции, полностью метаболизируется при первом прохождении через печень.

Показания: Бронхообструктивные заболевания легких (бронхиальная астма, ХОБЛ и др.).

Применение:: препарат предназначен для ингаляций через рот. Доза зависит от тяжести заболевания. Препарат применяют для систематического лечения взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше.

При БА легкой и средней степени тяжести назначают в дозе 400 мкг 1 раз в сутки. Ингаляцию рекомендуется проводить вечером. У некоторых пациентов, ранее получавших ингаляционные ГКС в высоких дозах, более эффективно применение по 200 мг 2 раза в сутки. У некоторых пациентов поддерживающая доза может быть снижена до 200 мкг 1 раз в сутки вечером. Дозу определяют индивидуально и постепенно снижают до минимальной эффективной.

При тяжелой форме бронхиальной астмы рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400 мкг 2 раза в сутки (максимальная рекомендуемая доза). После достижения эффективного контроля над симптомами бронхиальной астмы дозу снижают до минимальной эффективной.

Твистхейлер - ингалятор, приводящийся в действие при вдохе. Перед тем как снять с Твистхейлера колпачок, следует убедиться в том, что счетчик доз и метка на колпачке совмещены. Твистхейлер открывают, поворачивая белый колпачок против часовой стрелки, одновременно придерживая в фиксированном положении окрашенную нижнюю часть. Счетчик доз при этом отмечает использование 1 дозы. После этого пациент должен сжать мундштук губами, быстро и глубоко вдохнуть, после чего вынуть ингалятор изо рта и задержать дыхание приблизительно на 10 с. Не следует выдыхать через ингалятор. После ингаляции колпачок устанавливают на место, удерживая устройство вертикально, и загружают следующую дозу в устройство посредством поворота колпачка по часовой стрелке, одновременно осторожно нажимая на него. Устройство следует сохранять чистым и сухим. Наружную поверхность мундштука можно очищать сухой тканью или салфеткой. Твистхейлер нельзя промывать водой.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Побочные эффекты: наиболее распространенными побочными эффектами являются кандидоз полости рта, фарингит, дисфония и головная боль. Нет свидетельств повышенного риска развития побочных эффектов у подростков или пациентов в возрасте 65 лет и старше. Системные эффекты ингаляционных ГКС могут наблюдаться, если их назначают в высоких дозах в течение продолжительного периода.

При применении ингаляционных ГКС сообщалось о единичных случаях глаукомы, повышения внутриглазного давления, развития катаракты. Так же, как и при применении других ГКС, следует учитывать потенциальную возможность развития аллергических реакций, включая сыпь, крапивницу, зуд и эритему, а также ангионевротический отек лица, губ и горла.

Флутиказон

Лекарственная форма:

аэрозоль для ингаляций дозированный, порошок для ингаляций дозированный

Фармакологическое действие:

ГКС для ингаляционного применения. Подавляет пролиферацию тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов, снижает продукцию и высвобождение медиаторов воспаления и др. биологически активных веществ (гистамина, Pg, лейкотриенов, цитокинов). В рекомендуемых дозах оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие, что способствует уменьшению симптомов, частоты и тяжести обострений заболеваний, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей (бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема). Системное действие выражено минимально: в терапевтических дозах практически не оказывает влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения. Терапевтический эффект после ингаляционного применения начинается в течение 24 ч, достигает максимума в течение 1-2 нед и более после начала лечения и сохраняется в течение нескольких дней после отмены.

Показания:

Бронхиальная астма (базисная терапия, в т.ч. при тяжелом течении заболевания и зависимости от системных ГКС), ХОБЛ.

Противопоказания:

Побочные действия:

Местные реакции: кандидоз слизистой оболочки полости рта и глотки, охриплость голоса, парадоксальный бронхоспазм. Системные побочные эффекты: при длительном применении в высоких дозах, сопутствующем или предшествующем применении ГКС системного действия в редких случаях наблюдаются снижение функции коры надпочечников, остеопороз, задержка роста у детей, катаракта, повышение внутриглазного давления. Крайне редко - аллергические реакции.Передозировка. Симптомы: при острой передозировке возможно временное снижение функции коры надпочечников, при хронической передозировке - стойкое подавление их функции. При острой передозировке не требуется экстренной терапии, т.к. функция коры надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. При хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников. Лечение должно быть продолжено в дозах, достаточных для поддержания терапевтического эффекта.

Способ применения и дозы:

Только ингаляционно. Препарат следует применять регулярно, даже при отсутствии симптомов заболевания. Кратность ингаляций - 2 раза в сутки. Терапевтический эффект обычно наступает через 4-7 дней после начала лечения. У пациентов, которые ранее не принимали ингаляционные ГКС, улучшение может отмечаться уже через 24 ч после начала ингаляций. В зависимости от индивидуальной реакции на лечение начальную дозу можно увеличивать до появления эффекта или уменьшать до минимальной эффективной дозы. Начальная доза флутиказона пропионата соответствует 1/2 суточной дозы беклометазона дипропионата. Препарат можно вводить через спейсер (например "Волюматик"). Взрослым и подросткам старше 16 лет начальная доза при легком течении бронхиальной астмы составляет 100-250 мкг 2 раза в день; средней степени тяжести - 250-500 мкг 2 раза в день; тяжелом течении - 0.5-1 мг 2 раза в день. Детям старше 4 лет назначают 50-100 мкг 2 раза в день. Доза для детей 1-4 лет - 100 мкг 2 раза в день. Детям младшего возраста требуются более высокие дозы по сравнению с детьми старшего возраста (вследствие затрудненного поступления препарата при ингаляционном введении - меньший просвет бронхов, применение спейсера, интенсивное носовое дыхание у детей младшего возраста). Препарат особенно показан детям младшего возраста с тяжелым течением бронхиальной астмы и вводится с помощью ингалятора через спейсер с лицевой маской (например "Бэбихалер"). Для лечения ХОБЛ взрослым назначают 500 мкг в день. Больным с нарушениями функции печени или почек, а также лицам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Серетид Мультидиск аэрозоль пор. 100/250 мкг. 60 доз

Состав и форма выпуска: 1 доза порошка для ингаляций содержит салметерола (в виде ксинафоата) 50 мкг и флутиказона пропионата 100, 250 или 500 мкг; в ингаляторе "Мультидиск" 28 или 60 доз, в коробке 1 шт.

Фармакологическое действие препарата Серетид дискус: Противоастматическое, бронходилатирующее, противовоспалительное.

Показания к применению препарата Серетид дискус: Обратимая обструкция дыхательных путей, включая бронхиальную астму у детей и взрослых, в т.ч. при недостаточной эффективности монотерапии бета-адреномиметиками или глюкокортикоидами.

Противопоказания к применению препарата Серетид дискус: Гиперчувствительность.

Применение при беременности и кормлении грудью: Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и новорожденного.

Побочные действия препарата Серетид дискус: Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердцебиение; у предрасположенных пациентов - нарушения сердечного ритма (в т.ч. мерцательная аритмия, суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия).

Со стороны респираторной системы: охриплость, парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, в единичных случаях - судороги.

Аллергические реакции: сыпь, ангионевротический отек.

Прочие: кандидоз рта и глотки, отеки.

Взаимодействие: Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир и др.) повышают системное действие флутиказона пропионата.

Способ применения и дозы Серетид дискус пор. 50/250 мкг. 60 доз: Ингаляционно. Начальную дозу определяют на основании дозы флутиказона пропионата, которая рекомендуется для лечения заболевания данной степени тяжести, с последующим ее понижением до минимальной эффективной.

Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше - 1 ингаляция 2 раза в сутки.

Детям в возрасте 4 лет и старше - одна ингаляция (50 мкг салметерола и 100 мкг флутиказона пропионата) 2 раза в сутки.

Меры предосторожности: В случае возникновения охриплости и орофарингеального кандидоза рекомендуется после ингаляции полоскать рот и горло водой. Для лечения кандидоза можно применять противогрибковые препараты местного действия. Не рекомендуется резко прекращать лечение. Возникновение парадоксального бронхоспазма обусловливает необходимость прекращения лечения и пересмотра терапии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с активной или неактивной формой туберкулеза, тиреотоксикозом.

Catad_tema Бронхиальная астма и ХОБЛ - статьи

Catad_tema Педиатрия - статьи

Л.Д. Горячкина, Н.И. Ильина, Л.С. Намазова, Л.М. Огородова, И.В. Сидоренко, Г.И. Смирнова, Б.А. Черняк

Главной целью лечения больных бронхиальной астмой является достижение и длительное поддержание контроля над заболеванием. Лечение должно начинаться с оценки текущего контроля над астмой, а объем терапии – регулярно пересматриваться, чтобы обеспечить достижение этого контроля.

Лечение бронхиальной астмы (БА) включает:

1. Элиминационные мероприятия, направленные на уменьшение или исключение воздействия причинных аллергенов ().
2. Фармакотерапию.
3. Аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ).
4. Обучение больных.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Для лечения БА у детей используют препараты, которые можно разделить на две большие группы:

1. Средства базисной (поддерживающей, противовоспалительной) терапии.
2. Симптоматические средства.

К препаратам базисной терапии относятся:

• лекарственные средства (ЛС) с противовоспалительным и/или профилактическим эффектом (глюкокортикостероиды (ГКС), антилейкотриеновые препараты, кромоны, анти-IgE-препараты);
• длительно действующие бронходилататоры (длительно действующие β 2 -адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением).

Наибольшая клиническая и патогенетическая эффективность показана при использовании ингаляционных ГКС (ИГКС). Все средства базисной противовоспалительной терапии принимаются ежедневно и длительно. Принцип регулярности использования базисных препаратов позволяет достигать контроля над болезнью. Необходимо отметить, что в нашей стране для базисной терапии БА у детей с использованием комбинированных препаратов, содержащих ИГКС (с 12-часовым перерывом), зарегистрирован лишь режим стабильного дозирования. Другие схемы использования комбинированных препаратов у детей не разрешены.

К симптоматическим средствам относятся:

• ингаляционные короткодействующие β 2 -адреномиметики;
• антихолинергические препараты;
• препараты теофиллина с немедленным высвобождением;
• пероральные короткодействующие β 2 -адреномиметики.

Симптоматические препараты также называют средствами «скорой помощи». Их необходимо использовать для устранения бронхообструкции и сопутствующих ей острых симптомов (свистящие хрипы, чувство стеснения в груди, кашель). Данный режим применения лекарственных средств называется «по требованию».

ПУТИ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ

Препараты для лечения БА вводят различными путями: пероральным, парентеральным и ингаляционным (последний предпочтительнее). При выборе устройства для ингаляции учитывают эффективность доставки ЛС, стоимость/эффективность, удобство применения и возраст пациента (табл. 1). У детей для ингаляций используются три типа устройств: небулайзеры, дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ) и порошковые ингаляторы.

Таблица 1. Средства доставки лекарств при БА (возрастные приоритеты)

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ (БАЗИСНЫЕ) ПРЕПАРАТЫ

I. Ингаляционные глюкокортикостероиды и комбинированные средства, содержащие ИГКС

В настоящее время ИГКС являются самыми эффективными препаратами для контроля БА, поэтому их рекомендуют для лечения персистирующей БА любой степени тяжести А. У детей школьного возраста, страдающих БА, поддерживающая терапия ИГКС позволяет контролировать симптомы БА, уменьшает частоту обострений и количество госпитализаций, повышает качество жизни, улучшает функцию внешнего дыхания, снижает гиперреактивность бронхов и уменьшает бронхоконстрикцию при физической нагрузке А. Применение ИГКС у детей дошкольного возраста, страдающих БА, приводит к клинически значимому улучшению состояния, включая балльную оценку дневного и ночного кашля, свистящего дыхания и одышки, физической активности, применения препаратов неотложного действия и использования ресурсов системы здравоохранения.

У детей применяют следующие ИГКС: беклометазон, флутиказон, будесонид. Дозы препаратов, используемых для базисной терапии, разделяют на низкие, средние и высокие. Прием ИГКС в низких дозах является безопасным, при назначении более высоких доз необходимо помнить о возможности развития побочных эффектов. Эквипотентные дозы, представленные в таблице 2, выработаны эмпирически, поэтому при выборе и смене ИГКС следует учитывать индивидуальные особенности пациента (ответ на терапию).

Таблица 2. Эквипотентные суточные дозы ИГКС

ИГКС входят в состав комбинированных препаратов для лечения БА. Такими препаратами являются Серетид (сальметерол + флутиказона пропионат) и Симбикорт (формотерол + будесонид). В большом количестве клинических исследований показано, что комбинация длительно действующих β 2 -адреномиметиков и ИГКС в низкой дозе более эффективна, чем увеличение дозы последнего. Комбинированная терапия сальметерол + флутиказон (в одном ингаляторе) способствует лучшему контролю БА, чем длительно действующий β 2 -адреномиметик и ИГКС в отдельных ингаляторах. На фоне длительной терапии сальметерол + флутиказон практически у каждого второго пациента можно достичь полного контроля БА (по данным исследования, включавшего пациентов в возрасте 12 лет и старше). Также отмечается значительное улучшение показателей эффективности терапии (ПСВ, ОФВ1, частоты обострений, качества жизни). В том случае, если применение низких доз ИГКС у детей не позволяет достичь контроля над БА, рекомендован переход на терапию комбинированным препаратом, что может быть хорошей альтернативой повышению дозы ИГКС. Это было показано в новом проспективном многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах продолжительностью 12 недель, где сравнивали эффективность комбинации сальметерол + флутиказон (в дозе 50/100 мкг 2 раза в сутки) и в 2 раза более высокой дозы флутиказона пропионата (200 мкг 2 раза в сутки) у 303 детей 4–11 лет с сохраняющимися симптомами БА, несмотря на предшествующую терапию низкими дозами ИГКС. Оказалось, что регулярное применение комбинации сальметерол + флутиказон (Серетид) предотвращает симптомы и обеспечивает достижение контроля над астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза ИГКС. Лечение Серетидом сопровождается более выраженным улучшением функции легких и снижением потребности в препаратах для облегчения симптомов астмы при хорошей переносимости: в группе Серетида прирост утренней ПСВ на 46% выше, а число детей с полным отсутствием потребности в «спасательной терапии» на 53% больше, чем в группе флутиказона. Терапия с использованием комбинации формотерол + будесонид в составе одного ингалятора обеспечивает лучший контроль симптомов БА по сравнению с одним будесонидом у пациентов, у которых ранее ИГКС не обеспечивали контроля симптомов.

Влияние ИГКС на рост

Неконтролируемая или тяжелая БА замедляет рост детей и уменьшает итоговый рост. Ни в одном из продолжительных контролируемых исследований не показано никакого статистически или клинически значимого влияния на рост терапии ИКГ в дозе 100–200 мкг/сутки. Замедление линейного роста возможно при длительном назначении любого ИГКС в высокой дозе. Однако дети с БА, получающие ИГКС, достигают нормального роста, хотя иногда позднее, чем другие дети.

Влияние ИГКС на костную ткань

Ни в одном исследовании не было показано статистически значимого увеличения риска переломов костей у детей, получающих ИГКС.

Влияние ИГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему

Терапия ИГКС в дозе ИГКС и кандидоз полости рта

Клинически выраженная молочница отмечается редко и, вероятно, связана с сопутствующей терапией антибиотиками, применением высоких доз ИГКС и большой частотой ингаляций. Использование спейсеров и полоскание рта уменьшает частоту кандидоза.

Другие побочные эффекты

На фоне регулярной базисной противовоспалительной терапии не отмечено увеличения риска катаракты и туберкулеза.

II. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов

Антилейкотриеновые препараты (зафирлукаст, монтелукаст) обеспечивают частичную защиту от бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, в течение нескольких часов после приема. Добавление антилейкотриеновых препаратов к лечению в случае недостаточной эффективности низких доз ИГКС обеспечивает умеренное клиническое улучшение, в том числе статистически значимое уменьшение частоты обострений. Клиническая эффективность терапии антилейкотриеновыми препаратами была показана у детей в возрасте > 5 лет при всех степенях тяжести БА, однако обычно эти препараты по эффективности уступают ИГКС в низких дозах. Антилейкотриеновые препараты можно использовать для усиления терапии у детей при среднетяжелой БА в тех случаях, когда заболевание недостаточно контролируется применением низких доз ИГКС. При использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве монотерапии у больных с тяжелой и среднетяжелой БА отмечают умеренное улучшение функции легких (у детей 6 лет и старше) и контроля БА (у детей 2 лет и старше) B . Зафирлукаст обладает умеренной эффективностью в отношении функции внешнего дыхания у детей 12 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой БА А.

III. Кромоны

Недокромил и кромоглициевая кислота менее эффективна, чем ИГКС, в отношении клинических симптомов, функции внешнего дыхания, БА физического усилия, гиперреактивности дыхательных путей. Длительная терапия кромоглициевой кислотой при БА у детей по эффективности не отличается значительно от плацебо А. Недокромил, назначенный перед физической нагрузкой, позволяет уменьшить тяжесть и продолжительность вызванной ею бронхоконстрикции. Кромоны противопоказаны при обострении БА, когда требуется интенсивная терапия бронхорасширяющими препаратами быстрого действия. Роль кромонов в базисной терапии БА у детей (особенно у дошкольников) ограничена, в связи с отсутствием доказательств их эффективности. Проведенный в 2000 году метаанализ не позволил сделать однозначный вывод об эффективности кромоглициевой кислоты как средства базисной терапии БА у детей B . Следует помнить, что препараты данной группы не могут быть использованы для стартовой терапии среднетяжелой и тяжелой астмы. Применение кромонов в качестве базисной терапии возможно у пациентов с полным контролем симптомов БА. Кромоны не следует сочетать с β 2 -агонистами длительного действия, так как применение данных препаратов без ИГКС повышает риск смерти от астмы.

IV. Анти-IgE-препараты

Это принципиально новый класс ЛС, используемых сегодня для улучшения контроля над тяжелой персистирующей атопической БА. Омализумаб – наиболее изученный, первый и единственный рекомендованный к применению у детей старше 12 лет препарат. Высокая стоимость лечения омализумабом, а также необходимость ежемесячных визитов к врачу для инъекционного введения препарата оправданны у больных, нуждающихся в повторных госпитализациях, экстренной медицинской помощи, применяющих высокие дозы ингаляционных и/или системных ГКС.

V. Метилксантины длительного действия

Теофиллин значительно более эффективен, чем плацебо, для контроля БА и улучшения функции легких даже в дозах ниже обычно рекомендуемого терапевтического диапазонаА. Однако применение теофиллинов для лечения БА у детей проблематично из-за возможности тяжелых быстро возникающих (сердечная аритмия, смерть) и отсроченных (нарушение поведения, проблемы в обучении) побочных эффектов. В связи с чем применение теофиллинов возможно только под строгим фармакодинамическим контролем.

VI. Длительно действующие β 2 -агонисты Ингаляционные β 2 -адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы эффективны для поддержания контроля БА (рис. 1). На постоянной основе их применяют только в комбинации с ИГКС и назначают только тогда, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля БА. Эффект этих препаратов сохраняется на протяжении 12 часов. Формотерол в виде ингаляций оказывает свое терапевтическое действие (расслабление гладкой мускулатуры бронхов) через 3 минуты, максимальный эффект развивается через 30–60 минут после ингаляции. Сальметерол начинает действовать относительно медленно, значимый эффект отмечают через 10–20 минут после ингаляции однократной дозы (50 мкг), а эффект, сопоставимый с таковым после приема сальбутамола, развивается через 30 минут. Из-за медленного начала действия сальметерол не следует назначать для купирования острых симптомов БА. Так как действие формотерола развивается быстрее, чем действие сальметерола, это позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов БА. Однако, согласно рекомендациям GINA 2006, длительнодействующие β 2 -адреномиметики могут быть использованы только у больных, уже получающих регулярную поддерживающую терапию ИГКС.

Рисунок 1. Классификация β 2 -агонистов

Дети хорошо переносят лечение ингаляционными β 2 -адреномиметиками длительного действия даже при продолжительном применении, а их побочные эффекты сопоставимы с таковыми β 2 -адреномиметиков короткого действия (в случае их применения по требованию). Препараты данной группы следует назначать только совместно с базисной терапией ИГКС, так как монотерапия β 2 -адреномиметиками длительного действия без ИГКС увеличивает вероятность смерти больных! Вследствие противоречивых данных о влиянии на обострения БА эти средства не являются препаратами выбора для пациентов, нуждающихся в назначении двух и более средств поддерживающей терапии.

Пероральные β 2 -адреномиметики длительного действия

Препараты этой группы включают лекарственные формы сальбутамола длительного действия. Эти ЛС могут помочь в контроле ночных симптомов БА. Их можно использовать в дополнение к ИГКС, если последние в стандартных дозах не обеспечивают достаточного контроля ночных симптомов. Возможные побочные эффекты включают стимуляцию сердечно-сосудистой системы, тревогу и тремор. В нашей стране в педиатрии препараты данной группы используются редко.

VII. Антихолинергические препараты

Ингаляционные антихолинергические средства не рекомендованы для длительного применения (базисной терапии) у детей с БА.

VIII. Системные ГКС

Несмотря на то что системные ГКС эффективны в отношении БА, необходимо учитывать развитие нежелательных явлений при длительной терапии, таких как угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, увеличение массы тела, стероидный диабет, катаракта, АГ, задержка роста, иммунносупрессия, остеопороз, психические расстройства. Учитывая риск побочных эффектов при длительном применении, пероральные ГКС следует использовать у детей с астмой только в случае развития тяжелых обострений, как на фоне вирусной инфекции, так и в ее отсутствие.

СРЕДСТВА НЕОТЛОЖНОЙ ТЕРАПИИ

Ингаляционные β 2 -адреномиметики быстрого действия (короткодействующие β 2 -агонисты) самые эффективные из существующих бронхолитиков, они являются препаратами выбора для лечения острого бронхоспазма А (рис. 1). К данной группе препаратов относятся сальбутамол, фенотерол и тербуталин (табл. 3).

Таблица 3. Препараты неотложной помощи при БА

Антихолинергические средства имеют ограниченную роль в лечении БА у детей. В метаанализе исследований ипратропиума бромида в комбинации с β 2 -агонистами при обострении БА показано, что применение антихолинергического препарата сопровождается статистически значимым (хотя и умеренным) улучшением функции легких и снижением риска госпитализации.

ДОСТИЖЕНИЕ КОНТРОЛЯ НАД АСТМОЙ

В процессе лечения должна проводиться постоянная оценка и коррекция терапии на основе изменений уровня контроля над астмой. Весь цикл терапии включает:

• оценку уровня контроля над БА;
• лечение, направленное на достижение контроля;
• лечение с целью поддержания контроля.

Оценка уровня контроля над БА

Контроль над БА является комплексным понятием, включающим совокупность следующих показателей:

• минимальное количество или отсутствие (≤ 2 эпизодов в неделю) дневных симптомов БА;
• отсутствие ограничений в повседневной активности и физических нагрузках;
• отсутствие ночных симптомов и пробуждений из-за БА;
• минимальная потребность или отсутствие потребности (≤ 2 эпизодов в неделю) в бронхолитиках короткого действия;
• нормальные или практически нормальные показатели функции легких;
• отсутствие обострений БА.

В соответствии с GINA 2006, выделяют три уровня контроля над БА: контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА. В настоящее время разработано несколько инструментов для интегральной оценки уровня контроля над БА. Одним из таких инструментов является Тест по контролю над бронхиальной астмой у детей (Childhood Asthma Control Test) в возрасте 4–11 лет – валидизированный опросник, позволяющий врачу и пациенту (родителю) быстро оценить выраженность проявлений БА и потребность в увеличении объема терапии. Тест состоит из 7 вопросов, причем вопросы 1–4 предназначены для ребенка (4-балльная оценочная шкала ответов: от 0 до 3 баллов), а вопросы 5–7 – для родителей (6-балльная шкала: от 0 до 5 баллов). Результатом теста является сумма оценок за все ответы в баллах (максимальная оценка – 27 баллов). Оценка 20 баллов и выше соответствует контролируемой астме, 19 баллов и ниже означает, что астма контролируется недостаточно эффективно; пациенту рекомендуется воспользоваться помощью врача для пересмотра плана лечения. В этом случае необходимо также расспросить ребенка и его родителей о препаратах для ежедневного применения, чтобы убедиться в правильности техники ингаляций и соблюдении режима лечения. Осуществить тестирование по контролю над астмой можно на сайте www.astmatest.ru.

Лечение, направленное на поддержание контроля

Выбор медикаментозной терапии зависит от текущего уровня контроля над астмой и текущей терапии пациента. Так, если текущая терапия не обеспечивает контроля над БА, необходимо увеличивать объем терапии (переходить на более высокую ступень) до достижения контроля. В случае сохранения контроля над БА в течение 3 месяцев и более возможно уменьшение объема поддерживающей терапии с целью достижения минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания контроля. В случае достижения частичного контроля над БА следует рассмотреть возможность увеличения объема терапии с учетом наличия более эффективных подходов к лечению (т.е. возможности увеличения доз или добавления других препаратов), их безопасности, стоимости и удовлетворенности пациента достигнутым уровнем контроля.

Большинство препаратов для лечения БА отличаются благоприятными сочетаниями польза/риск по сравнению со средствами для лечения других хронических заболеваний. Каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА, хотя и не являются одинаковыми по эффективности. Объем терапии возрастает от ступени 2 к ступени 5; хотя на ступени 5 выбор лечения зависит также от доступности и безопасности лекарственных препаратов. У большинства больных с симптомами персистирующей БА, ранее не получавших поддерживающей терапии, лечение следует начинать со ступени 2. Если симптомы БА при первичном осмотре чрезвычайно выражены и указывают на отсутствие контроля, лечение необходимо начинать со ступени 3 (табл. 4). На каждой ступени терапии пациенты должны использовать препараты для быстрого облегчения симптомов БА (бронходилататоры быстрого действия). Однако регулярное использование препаратов для облегчения симптомов является одним из признаков неконтролируемой БА, указывающим на необходимость увеличения объема поддерживающей терапии. Поэтому уменьшение или отсутствие потребности в препаратах неотложной терапии является важной целью лечения и критерием эффективности терапии.

Таблица 4. Соответствие ступеней терапии клиническим характеристикам БА

Ступень 1 , включающая применение препаратов для облегчения симптомов по потребности, предназначена только для пациентов, не получавших поддерживающей терапии. В случае более частого появления симптомов или эпизодического ухудшения состояния пациентам показана регулярная поддерживающая терапия (в дополнение к препаратам для облегчения симптомов по потребности.

Ступени 2–5 включают комбинацию препарата для облегчения симптомов (по потребности) с регулярной поддерживающей терапией. В качестве начальной поддерживающей терапии БА у больных любого возраста на ступени 2 рекомендуются ИГКС в низкой дозе. Альтернативными средствами являются ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные β 2 -агонисты короткого действия или теофиллин короткого действия. Однако для этих препаратов характерно более медленное начало действия и более высокая частота побочных эффектов.

На ступени 3 рекомендуется назначать комбинацию ИГКС в низкой дозе с ингаляционным (β 2 -агонистом длительного действия в виде фиксированной комбинации. Благодаря аддитивному эффекту комбинированной терапии пациентам обычно оказывается достаточно назначения низких доз ИГКС; увеличение дозы ИГКС требуется только пациентам, у которых контроль над БА не был достигнут через 3–4 месяца терапии. Показано, что β 2 -агонист длительного действия формотерол, для которого характерно быстрое начало действия при применении в виде монотерапии или в составе фиксированной комбинации с будесонидом, не менее эффективен для купирования острых проявлений БА, чем β 2 -агонисты короткого действия. Однако монотерапия формотеролом для облегчения симптомов не рекомендуется, и этот препарат должен всегда использоваться только вместе с ИГКС. У всех детей, а в особенности у детей в возрасте 5 лет и младше, комбинированная терапия изучена в меньшей степени, чем у взрослых. Однако в недавнем исследовании показано, что добавление β 2 -агониста длительного действия более эффективно, чем увеличение дозы ИГКС. Вторым вариантом терапии является увеличение доз ИГКС до средних доз. Больным любого возраста, получающим средние или высокие дозы ИГКС с помощью ДАИ, рекомендовано применение спейсера для улучшения доставки препарата в дыхательные пути, снижения риска орофарингеальных побочных эффектов и системной абсорбции препарата. Еще одним альтернативным вариантом терапии на ступени 3 является комбинация ИГКС в низкой дозе с антилейкотриеновым препаратом. Вместо антилейкотриенового препарата возможно назначение низкой дозы теофиллина замедленного высвобождения. Эти варианты терапии не исследовались у детей в возрасте 5 лет и младше.

Выбор препаратов на ступени 4 зависит от предшествующих назначений на ступенях 2 и 3. Однако порядок добавления дополнительных препаратов должен быть основан на доказательствах их сравнительной эффективности, полученных в клинических исследованиях. Больных, у которых не был достигнут контроль над БА на ступени 3, следует направлять (если есть возможность) к специалисту в области лечения БА с целью исключения альтернативных диагнозов и/или причин БА, трудно поддающейся терапии. Предпочтительным подходом к лечению на ступени 4 является использование комбинации ГКС в средней или высокой дозе с ингаляционным β 2 -агонистом длительного действия. Длительное применение ИГКС в высоких дозах сопровождается повышенным риском развития побочных эффектов.

Терапия ступени 5 требуется пациентам, у которых не достигнут эффект лечения на фоне применения высоких доз ИГКС в комбинации с β 2 -агонистами длительного действия и другими препаратами для поддерживающей терапии. Добавление перорального ГКС к другим препаратам для поддерживающей терапии может увеличивать эффект лечения, но сопровождается тяжелыми нежелательными явлениями. Больной должен быть предупрежден о риске развития побочных эффектов; также необходимо рассмотреть возможность всех других альтернатив терапии БА.

Схемы уменьшения объема базисной терапии БА

Если контроль над БА достигнут на фоне базисной терапии комбинацией ИГКС и β 2 -агониста длительного действия и поддерживается не менее 3 месяцев, можно начинать постепенное уменьшение ее объема: снижения дозы ИГКС не более чем на 50% в течение 3 месяцев при продолжении терапии β 2 -агонистом длительного действия. При сохранении полного контроля на фоне терапии низкими дозами ИГКС и β 2 -агонистом длительного действия 2 раза в сутки следует отменить последний и продолжать терапию ИГКСB. Достижение контроля на фоне применения кромонов не требует редукции их дозы.

Другая схема уменьшения объема базисной терапии у больных, получающих ИГКС и β 2 -агонист длительного действия и, предполагает отмену последнего на первом этапе при продолжении монотерапией ИГКС в такой же дозе, какая содержалась в фиксированной комбинации. В последующем постепенно снижать дозу ИГКС не более чем на 50% в течение 3 месяцев при условии сохранения полного контроля над БА. Монотерапия β 2 -агонистом длительного действия без ИГКС недопустима, так как может сопровождаться увеличением риска смерти больных БА. Прекращение поддерживающей терапии возможно, если полный контроль над БА сохраняется при использовании минимальной дозы противовоспалительного препарата, отсутствии рецидива симптомов в течение одного года D .

При уменьшении объема противовоспалительной терапии следует учитывать спектр чувствительности пациентов к аллергенам. Например, перед сезоном цветения у пациентов с БА и пыльцевой сенсибилизацией категорически нельзя уменьшать дозы применяемых базисных средств, напротив, объем противовоспалительной терапии на этот период следует увеличить!

Увеличение объема базисной терапии в ответ на утрату контроля над астмой

Объем терапии следует увеличивать при утрате контроля над БА (увеличении частоты и тяжести симптомов БА, потребности в ингаляции β 2 -агонистов в течение 1–2 дней, снижении показателей пикфлоуметрии или ухудшении переносимости физической нагрузки). Объем терапии БА регулируется в течение года в соответствии со спектром сенсибилизации причиннозначимых аллергенов. Для купирования у больных БА остро возникших нарушений бронхиальной проходимости используют сочетание бронхолитических (β 2 -агонисты, антихолинергические препараты, метилксантины) и ГКС препаратов. Предпочтение следует отдавать ингаляционным формам доставки, позволяющим достичь быстрого эффекта при минимальном общем воздействии на организм ребенка.

Имеющиеся рекомендации по уменьшению доз различных препаратов базисной терапии могут иметь достаточно высокий уровень доказательности (преимущественно B), но основываются на данных исследований, в которых оценивали только клинические показатели (симптомы, ОФВ1) и не определяли влияние уменьшенного объема терапии на активность воспаления и структурные изменения при астме. Таким образом, рекомендации по снижению объема терапии требуют проведения дальнейших исследований, направленных на оценку процессов, лежащих в основе заболевания, а не только клинических проявлений.

ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Образование является необходимой составной частью комплексной программы лечения детей с БА, и подразумевает установление партнерства между пациентом, его семьей и медицинским работником.

Задачи образовательных программ:

• информирование о необходимости элиминационных мероприятий;
• обучение технике использования ЛС;
• информирование об основах фрамакотерапии;
• обучение мониторингу симптомов заболевания, пикфлуометрии (у детей старше 5 лет), ведению дневника самоконтроля;
• составлению индивидуального плана действий при обострении.

ПРОГНОЗ

У детей с повторяющимися эпизодами свистящих хрипов на фоне ОРВИ, не имеющих признаков атопии и атопических заболеваний в семейном анамнезе, симптомы БА обычно исчезают в дошкольном возрасте и в дальнейшем не развиваются, хотя могут сохраняться минимальные изменения функции легких и бронхиальная гиперреактивность. При возникновении свистящих хрипов в раннем возрасте (до 2 лет) в отсутствие других проявлений семейной атопии вероятность того, что симптомы будут сохраняться и в более позднем возрасте, невелика. У детей раннего возраста с частыми эпизодами свистящих хрипов, БА в семейном анамнезе и проявлениями атопии, риск развития БА в возрасте 6 лет значительно увеличивается. Мужской пол является фактором риска для возникновения БА в препубертатном периоде, однако существует большая вероятность того, что по достижению взрослого возраста заболевание исчезнет. Женский пол является фактором риска персистирования БА во взрослом возрасте.

Людмила Александровна Горячкина , заведующая кафедрой аллергологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава, профессор, д-р мед. наук

Наталья Ивановна Ильина , главный врач ГНЦ РФ «Институт иммунологии» ФМБА, профессор, д-р мед. наук, заслуженный врач РФ

Лейла Сеймуровна Намазова , директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения ГУ Научного центра здоровья детей РАМН, заведующая кафедрой аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава, член Исполкома Союза педиатров России и Европейского общества педиатров, профессор, д-р мед. наук, главный редактор журнала «Педиатрическая фармакология»

Людмила Михайловна Огородова , проректор по научной работе и последипломной подготовке, заведующая кафедрой факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Сибирская государственная медицинская академия» Росздрава, член-корреспондент РАМН, д-р мед. наук, профессор

Ирина Валентиновна Сидоренко , главный аллерголог комитета здравоохранения г. Москвы, доцент, канд. мед. наук

Галина Ивановна Смирнова , профессор, кафедра педиатрии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова» Росздрава, д-р мед. наук

Борис Анатольевич Черняк , заведующий кафедрой аллергологии и пульмонологии, ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей» Росздрава

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) являются средствами первой линии, которые применяются для длительного лечения больных бронхиальной астмой (БА) . Они эффективно блокируют воспалительный процесс в дыхательных путях, а клиническим проявлением положительного эффекта ИГКС считается уменьшение выраженности симптомов заболевания и, соответственно, снижение потребности в приеме пероральных глюкокортикостероидов (ГКС), β 2 -агонистов короткого действия, снижение уровня воспалительных медиаторов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, улучшение показателей функции легких, снижение вариабельности в их колебании . В отличие от системных ГКС, ИГКС обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10—30% номинальной дозы . Процент отложения зависит от молекулы ИГКС, а также от системы доставки препарата в дыхательные пути (дозированные аэрозоли или сухая пудра), причем при использовании сухой пудры пропорция легочного отложения удваивается по сравнению с использованием дозированных аэрозолей, включая и применение спейсеров . Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС по сравнению с системными ГКС

К препаратам для местного ингаляционного применения относятся флунизолид (ингакорт), триамцинолона ацетонид (ТАА) (азмакорт), беклометазон дипропионат (БДП) (бекотид, бекломет) и препараты современной генерации: будесонид (пульмикорт, бенакорт), флютиказона пропионат (ФП) (фликсотид), мометазона фуроат (МФ) и циклезонид. Для ингаляционного применения выпускаются препараты в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их применения, а также растворы или суспензии для использования с помощью небулайзеров

В связи с тем что существует множество устройств для ингаляций ИГКС, а также из-за недостаточного умения больных пользоваться ингаляторами необходимо учесть, что количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, определяется не только номинальной дозой ГКС, но и характеристикой устройства для доставки препарата — типом ингалятора, а также техникой ингаляции больного .

Несмотря на то что ИГКС оказывает местное воздействие на дыхательные пути, существуют разноречивые сведения о проявлении нежелательных системных эффектов (НЭ) ИГКС, от их отсутствия и до выраженных проявлений, представляющих риск для больных, особенно для детей . К таким НЭ необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, воздействие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и утончение кожи, образование катаракты .

Проявления же системных эффектов преимущественно определяются фармакокинетикой препарата и зависят от общего количества ГКС, поступающего в системный кровоток (системная биодоступность, F) и величины клиренса ГКС. Исходя из этого можно предположить, что выраженность проявлений тех или иных НЭ зависит не только от дозировки, но и, в большей степени, от фармакокинетических свойств препаратов.

Поэтому основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ИГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям — наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности (табл. 1).

В клинической практике ИГКС отличаются между собой по величине терапевтического индекса, представляющего собой отношение между выраженностью клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов , поэтому при высоком терапевтическом индексе имеет место лучшее соотношение эффект/риск.

Биодоступность

ИГКС быстро всасываются в желудочно-кишечном тракте и дыхательных путях. На абсорбцию ГКС из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 ммк откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток .

При вдыхании аэрозолей из дозированных ингаляторов через спейсер с большим объемом (0,75 л — 0,8 л) увеличивается процент доставки препарата в периферические дыхательные пути (5,2%). При использовании дозированных ингаляторов с аэрозолями или сухой пудры ГКС через дискахалер, турбухалер и другие устройства только 10—20% ингалированной дозы откладывается в дыхательных путях, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается . Далее эта часть ИГКС, абсорбируясь из желудочно-кишечного тракта, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется . В системный кровоток ИГС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов, за исключением активного метаболита БДП — беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) (приблизительно 26%), и только незначительная часть (от 23% ТАА до менее 1% ФП) — в виде неизмененного препарата. Поэтому системная оральная биодоступность (Forа1) у ИГКС очень низка, она практически равна нулю.

Однако следует учесть, что часть дозы ИГКС [примерно 20% номинально принятой, а в случае БДП (17-БМП) — до 36%], поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Более того, эта часть дозы может вызывать внелегочные системные НЭ, особенно при назначении высоких доз ИГКС, причем здесь немаловажное значение отводится типу используемого ингалятора с ИГКС, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивается в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией из дозированных аэрозолей .

Таким образом, высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях в норме дает лучший терапевтический индекс для тех ИГКС, которые имеют низкую системную биодоступность при оральном пути введения. Это относится, например, к БДП, имеющему системную биодоступность за счет кишечной абсорбции, в отличие от будесонида, обладающего системной биодоступностью преимущественно за счет легочной абсорбции .

Для ИГКС с нулевой биодоступностью после пероральной дозы (флютиказон), характер устройства и техника проведения ингаляции определяют только эффективность лечения, но не влияют на терапевтический индекс .

Поэтому при оценке системной биодоступности необходимо учитывать общую биодоступность, то есть не только низкую оральную (почти нулевую у флютиказона и 6—13% у будесонида), но и ингаляционную биодоступность, средние величины которых колеблются в пределах от 20 (ФП) до 39% (флунизолид) () .

Для ИГКС с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, ФП, БДП) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного назначения будесонида и БДП в дозе 2 мг в 22 ч здоровым курящим и некурящим лицам . Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

Это позволило сделать вывод о том, что при наличии воспалительных процессов в слизистой дыхательных путей при астме и хроническом обструктивном бронхите может измениться системная биодоступность тех ИГКС, которые имеют легочную абсорбцию (в данном исследовании это будесонид, но не БДП, имеющий кишечную абсорбцию).

Большой интерес вызывает мометазона фуроат (МФ), новый ИГКС с очень высокой противовоспалительной активностью, у которого отсутствует биодоступность. Существует несколько версий, объясняющих этот феномен. Согласно первой из них, 1 МФ из легких не сразу попадает в системный кровоток, подобно будесониду, длительно задерживающемуся в дыхательных путях из-за образования липофильных конъюгатов с жирными кислотами. Это объясняется тем, что МФ имеет высоколипофильную группу фуроат в позиции С17 молекулы препарата, в связи с чем он поступает в системный кровоток медленно и в количествах, недостаточных для определения. Согласно второй версии, МФ быстро метаболизируется в печени. Третья версия гласит: агломераты лактоза-МФ обусловливают низкую биодоступность из-за снижения степени растворимости. Согласно четвертой версии, МФ быстро метаболизируется в легких и потому при ингаляции не достигает системной циркуляции. И наконец, предположение, что МФ не поступает в легкие, не находит подтверждения, так как имеются данные о высокой эффективности МФ в дозе 400 мкг у больных с астмой. Поэтому первые три версии могут в какой-то степени объяснять факт отсутствия биоступности у МФ, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения .

Таким образом, системная биодоступность ИГКС представляет собой сумму ингаляционной и оральной биодоступности. У флунизолида и беклометазона дипропионата системная биодоступность составляет примерно 60 и 62% соответственно, что несколько превышает сумму оральной и ингаляционной биодоступности других ИГКС.

В последнее время был предложен новый препарат ИГКС — циклезонид, оральная биодоступность которого практически равна нулю . Это объясняется тем, что циклезонид является пролекарством, его афинность по отношению к ГКС-рецепторам почти в 8,5 раза ниже, чем у дексаметазона. Однако, попадая в легкие, молекула препарата подвергается действию ферментов (эстераз) и переходит в свою активную форму (афинность активной формы препарата в 12 раз выше, чем у дексаметазона). В связи с этим циклезонид лишен целого ряда нежелательных побочных реакций, связанных с попаданием ИГКС в системный кровоток.

Связь с белками плазмы крови

ИГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови (); у будесонида и флютиказона эта связь несколько выше (88 и 90%) по сравнению с флунизолидом и триамцинолоном — 80 и 71% соответственно. Обычно для проявления фармакологической активности лекарственных средств большое значение имеет уровень свободной фракции препарата в плазме крови. У современных более активных ИГКС — будесонида и ФП она составляет 12 и 10% соответственно, что несколько ниже, чем у флунизолида и ТАА — 20 и 29%. Эти данные могут свидетельствовать о том, что в проявлении активности будесонида и ФП, кроме уровня свободной фракции препаратов, большую роль играют и другие фармакокинетические свойства препаратов .

Объем распределения

Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата. Большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределяется в периферических тканях. Однако большой Vd не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. На уровне равновесной концентрации наибольший Vd, во много раз превышающий этот показатель у других ИГКС, выявлен у ФП (12,1 л/кг) (); в данном случае это может указывать на высокую липофильность ФП.

Липофильность

Фармакокинетические свойства ИГКС на уровне тканей преимущественно определяются их липофильностью, являющейся ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях. Липофильность увеличивает концентрацию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС .

В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами . Высоколипофильные препараты — ФП, будесонид и БДП — быстрее абсорбируются из респираторного тракта и дольше задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС — гидрокортизоном и дексаметазоном, назначаемыми ингаляционно. Этим фактом, возможно, и объясняется относительно неудовлетворительная антиастматическая активность и селективность последних . О высокой селективности будесонида свидетельствует тот факт, что его концентрация в дыхательных путях через 1,5 ч после ингаляции 1,6 мг препарата оказывается в 8 раз выше, чем в плазме крови, и это соотношение сохраняется на протяжении 1,5—4 ч после ингаляции . Другое исследование выявило большое распределение ФП в легких, так как через 6,5 ч после приема 1 мг препарата обнаруживалась высокая концентрация ФП в ткани легких и низкая в плазме, в отношении от 70:1 до 165:1.

Поэтому логично предположить, что более липофильные ИГКС могут откладываться на слизистой дыхательных путей в виде «микродепо» препаратов, что позволяет продлить их местный противовоспалительный эффект, так как для растворения кристаллов БДП и ФП в бронхиальной слизи требуется более 5—8 ч, тогда как для будесонида и флунизолида, имеющих быструю растворимость, этот показатель составляет 6 мин и менее 2 мин соответственно . Было показано, что водорастворимость кристаллов, обеспечивающая растворимость ГКС в бронхиальной слизи, является важным свойством в проявлении местной активности ИГКС .

Другим ключевым компонентом для проявления противовоспалительной активности ИГКС является способность препаратов задерживаться в тканях дыхательных путей. В исследованиях in vitro, проведенных на препаратах легочной ткани, показано, что способность ИГКС задерживаться в тканях довольно тесно коррелирует с липофильностью. У ФП и беклометазона она выше, чем у будесонида, флунизолида и гидрокортизона . В то же время в исследованиях in vivo показано, что на слизистой трахеи крыс будесонид и ФП задерживались дольше по сравнению с БДП , причем будесонид задерживался дольше, чем ФП . В первые 2 ч после интубации будесонидом, ФП, БДП и гидрокортизоном высвобождение радиоактивной метки (Ra-метки) из трахеи у будесонида было замедленным и составляло 40% против 80% у ФП и БДП и 100% у гидрокортизона. В последующие 6 ч наблюдалось дальнейшее увеличение высвобождения будесонида на 25% и БДП на 15%, в то время как у ФП дальнейшего увеличения высвобождения Ra-метки не отмечалось

Эти данные противоречат общепринятому мнению о наличии корреляции между липофильностью ИГКС и их способностью к тканевой связи, так как менее липофильный будесонид задерживается дольше, чем ФП и БДП. Данный факт следует объяснить тем, что под действием ацетил-коэнзима А и аденозина трифосфата гидроксильная группа будесонида у атома углерода в положении 21 (С-21) замещается сложным эфиром жирных кислот, то есть происходит эстерификация будесонида с образованием конъюгатов будесонида с жирными кислотами. Этот процесс протекает внутриклеточно в тканях легких и дыхательных путей и в печеночных микросомах, где идентифицированы эфиры жирных кислот (олеаты, пальмитаты и др.) . Конъюгация будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро, так как уже через 20 мин после применения препарата 70—80% Ra-метки определялось в виде конъюгатов и 20—30% — в виде интактного будесонида, тогда как через 24 ч определялось только 3,2% конъюгатов первоначального уровня конъюгации, причем в одинаковой пропорции они были выявлены в трахее и в легких, что свидетельствует об отсутствии неопределенных метаболитов . Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и потому не обладают фармакологической активностью .

Внутриклеточная конъюгация будесонида с жирными кислотами может происходить во многих типах клеток, будесонид может накапливаться в неактивной, но обратимой форме. Липофильные конъюгаты будесонида образуются в легких в тех же пропорциях, что и в трахее, что указывает на отсутствие неидентифицированных метаболитов . Конъюгаты будесонида не определяются в плазме и в периферических тканях.

Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая фармакологически активный будесонид, что может удлинить сатурацию рецептора и пролонгировать глюкокортикоидную активность препарата.

Если будесонид приблизительно в 6—8 раз менее липофилен, чем ФП, и, соответственно, в 40 раз менее липофилен по сравнению с БДП, то липофильность конъюгатов будесонида с жирными кислотами в десятки раз превышает липофильность интактного будесонида (табл. 3), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей .

Исследования показали, что эстерификация жирной кислотой будесонида приводит к пролонгированию его противовоспалительной активности. При пульсирующем назначении будесонида было отмечено удлинение ГКС-эффекта, в отличие от ФП. В то же время в исследовании in vitro при постоянном присутствии ФП оказался в 6 раз эффективнее будесонида . Возможно, это объясняется тем, что ФП легче и быстрее извлекается из клеток, чем более конъюгированный будесонид, в результате чего примерно в 50 раз снижается концентрация ФП и, соответственно, его активность ).

Таким образом, после ингаляции будесонида в дыхательных путях и легких образуется «депо» неактивного препарата в виде обратимых конъюгатов с жирными кислотами, что может удлинить его противовоспалительную активность. Это, несомненно, имеет огромное значение для лечения больных БА. Что касается БДП, более липофильного, чем ФП (табл. 4), то время его задержки в тканях дыхательных путей короче, чем у ФП, и совпадает с этим показателем у дексаметазона, что является, по-видимому, результатом гидролиза БДП до 17-БМП и беклометазона, липофильность последнего и дексаметазона одинаковы . Более того, в исследовании in vitro длительность пребывания Ra-метки в трахее после ингаляции БДП была больше, чем после его перфузии, что связано с очень медленным растворением кристаллов БДП, откладываемых в респираторных просветах во время ингаляции .

Продолжительное фармакологическое и терапевтическое действие ИГКС объясняется связью ГКС с рецептором и образованием комплекса ГКС+ГКР. Вначале будесонид связывается с ГКР медленнее, чем ФП, но быстрее, чем дексаметазон, однако через 4 ч разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП не обнаруживалась, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.

Диссоциация рецептора из комплекса ГКС+ГКР отличалась у будесонида и ФП, будесонид по сравнению ФП диссоцируется быстрее из комплекса. Длительность комплекса будесонид+рецептор in vitro составляет 5—6 ч, этот показатель ниже по сравнению с ФП (10 ч) и 17-БМП (8 ч) , но более высок по сравнению с дексаметазоном . Из этого следует, что различия в местной тканевой связи будесонида, ФП, БДП не определяются на уровне рецепторов, а преимущественное влияние на разницу показателей оказывают различия в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами.

Как было показано выше (), наибольшее сродство к ГКР имеет ФП (приблизительно в 20 раз выше, чем у дексаметазона, в 1,5 раза выше, чем у 17-БМП, и в 2 раза выше, чем у будесонида) . На сродство ИГКС к ГКС-рецептору может оказать влияние и конфигурация молекулы ГКС. Например, у будесонида его право- и левовращающие изомеры (22R и 22S) имеют не только различное сродство к ГКР, но и разную противовоспалительную активность (табл. 4).

Сродство 22R к ГКР более чем в 2 раза превосходит сродство 22S, а будесонид (22R22S) занимает в этой градации промежуточное положение, его сродство к рецептору равно 7,8, а сила подавления отека — 9,3 (параметры дексаметазона приняты за 1,0) (табл. 4).

Метаболизм

БДП быстро, в течение 10 мин, метаболизируется в печени с образованием одного активного метаболита — 17-БМП и двух неактивных — беклометазона 21-монопропионата (21-БМН) и беклометазона .

В легких из-за низкой растворимости БДП, являющейся определяющим фактором в степени образования 17-БМП из БДП, может быть замедлено образование активного метаболита. Метаболизм 17-БМП в печени происходит в 2—3 раза медленнее, чем, например, метаболизм будесонида, что может быть лимитирующим фактором перехода БДП в 17-БМП.

ТАА метаболизируется с образованием 3 неактивных метаболитов: 6β-триокситриамцинолона ацетонида, 21-карбокситриамцинолона ацетонида и 21-карбокси-6β-гидрокситриамцинолона ацетонида.

Флунизолид образует главный метаболит — 6β-гидроксифлунизолид, фармакологическая активность которого в 3 раза превосходит активность гидрокортизона и имеет Т1/2 равную 4 ч.

ФП быстро и полностью инактивируется в печени с образованием одного частично активного (1% активности ФП) метаболита — 17β-карбоксильной кислоты.

Будесонид быстро и полностью метаболизируется в печени при участии цитохрома р450 3А (CYP3A) с образованием 2 главных метаболитов: 6β-гидроксибудесонид (образует оба изомера) и 16β-гидроксипреднизолон (образует только 22R). Оба метаболита обладают слабой фармакологической активностью.

Мометазона фуроат (фармакокинетические параметры препарата изучались у 6 добровольцев после ингаляции 1000 мкг — 5 ингаляций сухой пудры с радиометкой): 11% радиометки в плазме определялось через 2,5 ч, этот показатель увеличивался до 29% через 48 ч. Экскреция радиометки с желчью составила 74% и с мочой 8%, общее количество достигало 88% через 168 ч .

Кетоконазол и циметидин могут увеличить уровень будесонида в плазме после перорально принятой дозы в результате блокады CYP3A.

Клиренс и период полувыведения

ИГКС имеют быстрый клиренс (CL), его величина примерно совпадает с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Клиренс ИГКС колеблется в пределах от 0,7 л/мин (ТАА) до 0,9—1,4 л/мин (ФП и будесонид, в последнем случае имеет место зависимость от принятой дозы). Системный клиренс для 22R составляет 1,4 л/мин и для 22S — 1,0 л/мин. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (150 л/ч, а по другим данным — 3,8 л/мин, или 230 л/ч) (), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП, в данном случае в легких, приводящего к образованию активного метаболита 17-БМП . Клиренс 17-БМП равняется 120 л/ч.

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и величины системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата с течением времени. У ИГКС Т1/2 из плазмы крови колеблется в широких пределах — от 10 мин (БДП) до 8—14 ч (ФП) (). Т1/2 других ИГКС довольно короткий — от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и 2,7 ч у 17-БМП . У флютиказона Т1/2 после внутривенного введения составляет 7—8 ч, в то время как после ингаляции из периферической камеры этот показатель равен 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 (1,4—5,4) ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трехфазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч (12,5—16,7 ч), что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких — Т1/2 2 (1,6-2,5) ч по сравнению с его медленной системной элиминацией . Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении, что было показано после семидневного назначения ФП через дискахалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день 12 здоровым добровольцам, у которых концентрация ФП в плазме крови увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась увеличением подавления уровня кортизола в плазме крови (95% против 47%) .

Заключение

Биодоступность ингаляционных ГКС зависит от молекулы препарата, от системы доставки препарата в дыхательные пути, от техники ингаляции и др. При местном назначении ИГКС происходит значительно лучший захват препаратов из дыхательных путей, они дольше удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность препаратов, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение эффект/риск и высокий терапевтический индекс препаратов. Внутриклеточная эстерификация будесонида жирными кислотами в тканях дыхательных путей приводит к местной задержке и формированию «депо» неактивного, но медленно регенерирующего свободного будесонида. Более того, большой внутриклеточный запас конъюгированного будесонида и постепенное выделение свободного будесонида из конъюгированной формы может удлинить сатурацию рецептора и противовоспалительную активность будесонида, несмотря на его меньшее, по сравнению с флютиказоном пропионатом и беклометазоном монопропионатом, сродство к ГКС-рецептору . На сегодняшний день существуют единичные сведения о фармакокинетических исследованиях весьма перспективного и высокоэффективного препарата мометазона фуроата, у которого при отсутствии биодоступности при ингаляционном введении обнаруживаются высокая противовоспалительная активность у больных астмой.

Длительная экспозиция и замедленная сатурация рецептора обеспечивают удлинение противовоспалительной активности будесонида и флютиказона в дыхательных путях, что может служить основанием для однократного назначения препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Литература

Профессор А.Н. Цой
ММА имени И.М. Сеченова

Бронхиальную астму (БА) независимо от тяжести течения рассматривают как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей эозинофильной природы. Поэтому одним из основных изменений в лечении астмы, внесенных в национальные и международные руководства, стало представление ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в качестве средств первой линии и рекомендация их длительного применения . ИГКС признаны наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, с их помощью можно контролировать течение астмы. Тем не менее для начальной противовоспалительной терапии в арсенале врача имеются и другие группы лекарственных средств, обладающие противовоспалительным эффектом: недокромил натрия, кромогликат натрия, препараты теофиллина, длительнодействующие b2-антагонисты (формотерол, сальметерол), антагонисты лейкотриенов. Это дает врачу возможность выбора противоастматических средств для индивидуализированной фармакотерапии, который зависит от характера течения заболевания, возраста, анамнеза, длительности заболевания у конкретного больного, выраженности клинической симптоматики, показателей легочных функциональных тестов, эффективности предыдущей терапии и знаний о физико-химических, фармакокинетических и других свойствах самих препаратов.

После опубликования GINA стали появляться сведения, носящие разноречивый характер и потребовавшие пересмотра некоторых положений документа. В результате группой экспертов Национального института Сердце, Легкие и Кровь (США) подготовлен и опубликован отчет “Рекомендации по диагностике и лечению астмы” (EPR-2) . В частности, в отчете термин “противовоспалительные средства” заменен на “средства длительного контроля, использующиеся для достижения и поддержания контроля над персистирующей астмой”. Одной из причин этого, по-видимому, является отсутствие точного указания в рамках FDA, что в действительности означает “золотой стандарт” противовоспалительной терапии при астме . Что касается бронхолитиков, короткодействующих b2-агонистов, то их относят к “средствам быстрой помощи для купирования острых симптомов и обострений”.

Таким образом, лекарственные средства для лечения астмы разделены на 2 группы: препараты для длительного контроля и средства для купирования остро возникающих симптомов сужения бронхов. Первоочередной целью лечения БА должно быть предотвращение обострений заболевания и поддержание качества жизни больных, достигаемое адекватным контролем за симптомами заболевания при помощи длительной терапии ИГКС.

ИГКС рекомендуют применять, начиная со 2-й ступени (тяжесть течения астмы от легкого персистирующего и выше), причем, в отличие от рекомендации GINA, первоначальная доза ИГКС должна быть высокой и превышать 800 мкг/сут, при достижении стабилизации состояния дозу следует постепенно снижать до минимальной эффективной, низкой дозы (табл.

У больных с умеренно тяжелым течением или обострением БА суточная доза ИГКС при необходимости может быть увеличена и превышать 2 мг/сут или же лечение может быть дополнено длительно действующими b2-агонистами - сальметеролом, формотеролом или пролонгированными препаратами теофиллина. В качестве примера можно привести результаты многоцентрового исследования с будесонидом (FACET), которые показали, что в случаях развития обострения на фоне приема низких доз ИГКС у больных с умеренной персистирующей астмой преимущество в эффекте, включая и уменьшение частоты обострений, наблюдалось от увеличения дозы будесонида, в то время как при сохранении симптомов астмы и субоптимальных значений показателей функции легких было более эффективно увеличение дозы будесонида (до 800 мкг/сут) в комбинации с формотеролом .

При сравнительной оценке результатов раннего назначения ИГКС у больных, начавших лечение не позже 2 лет от начала заболевания или имевших короткий анамнез заболевания, через 1 год лечения будесонидом обнаружено преимущество в улучшении функции внешнего дыхания (ФВД) и в контроле за симптомами астмы, по сравнению с группой, начавшей лечение по истечении 5 лет от начала заболевания или больных с длительным анамнезом БА . Что касается антагонистов лейкотриенов, то их рекомендуют назначать больным с легкой персистирующей астмой в качестве альтернативы ИГКС .

Длительное лечение ИГКС улучшает или нормализует функцию легких, уменьшает дневные колебания пиковой скорости выдоха и потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС), вплоть до полной их отмены . Более того, при длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, а также снижается частота обострений, госпитализаций и смертность больных .

В клинической практике эффективность и безопасность ИГКС определяется величиной терапевтического индекса , представляющего собой отношение выраженности клинических (желательных) эффектов и системных (нежелательных) эффектов (НЭ) или их селективностью по отношению к дыхательным путям . Желательные эффекты ИГКС достигаются местным воздействием препаратов на глюкокортикоидные рецепторы (ГКР) в дыхательных путях, а нежелательные, побочные эффекты, являются результатом системного действия препаратов на все ГКР организма. Следовательно, при высоком терапевтическом индексе ожидается лучшее соотношение выгода/риск.

Противовоспалительное действие ИГКС

Противовоспалительный эффект связан с ингибирующим действием ИГКС на клетки воспаления и их медиаторы, включая продукцию цитокинов (интерлейкинов), провоспалительных медиаторов и их взаимодействия с клетками-мишенями.

ИГКС оказывают влияние на все фазы воспаления, независимо от его природы, при этом ключевой клеточной мишенью могут являться эпителиальные клетки дыхательных путей. ИГКС прямо или косвенно регулируют транскрипцию генов клеток-мишеней. Они увеличивают синтез противовоспалительных белков (липокортина-1) или снижают синтез провоспалительных цитокинов - интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8), фактора некроза опухолей (TNF-a), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ/КСФ) и др. .

ИГКС существенно изменяют клеточный иммунитет, уменьшая число Т-клеток, способны подавить реакции гиперчувствительности замедленного типа без изменения выработки антител В-клетками. ИГКС увеличивают апоптоз и снижают количество эозинофилов путем ингибирования ИЛ-5. При длительной терапии больных БА ИГКС значительно снижается количество тучных клеток на слизистых дыхательных путей. ИГКС снижают транскрипцию генов воспалительных белков, включая индуцируемые циклооксигеназу-2 и простагландин А2, а также эндотелин , приводят к стабилизации клеточных мембран, мембран лизосом и уменьшению проницаемости сосудов.

ГКС подавляют экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) . ИГКС уменьшают бронхиальную гиперактивность. ИГКС улучшают функцию b2-адренорецепторов (b2-АР) как путем синтеза новых b2-АР, так и повышая их чувствительность. Поэтому ИГКС потенцируют эффекты b2-агонистов: бронходилатация, ингибиция медиаторов тучных клеток и медиаторов холинергической нервной системы, стимуляция эпителиальных клеток с увеличением мукоцилиарного клиренса.

К ИГКС относятся флунизолид , триамсинолона ацетонид (ТАА), беклометазона дипропионат (БДП) и препараты современной генерации: будесонид и флютиказона пропионат (ФП). Они выпускаются в виде дозированных аэрозольных ингаляторов; сухой пудры с соответствующими ингаляторами для их использования: турбухалер, циклохалер и др., а также растворов или суспензий для применения с помощью небулайзеров.

ИГКС отличаются от системных ГКС в основном фармакокинетическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения (Т1/2) из плазмы крови. Ингаляционное применение создает высокие концентрации препаратов в дыхательных путях, что обеспечивает максимально выраженный местный (желательный) противовоспалительный эффект и минимальные проявления системных (нежелательных) эффектов.

Противовоспалительная (местная) активность ИГКС определяется следующими свойствами: липофильностью, способностью препарата задерживаться в тканях; неспецифическим (не рецепторным) тканевым сродством и сродством к ГКР, уровнем первичной инактивации в печени и длительностью связи с клетками-мишенями .

Фармакокинетика

Количество ИГКС, доставляемого в дыхательные пути в виде аэрозолей или сухой пудры, будет зависеть не только от номинальной дозы ГКС, но и характеристик ингалятора: типа ингалятора, предназначенного для доставки водных растворов, сухой пудры (см.табл.

1), наличия в качестве пропелента хлорфторуглерода (фреона) или его отсутствия (безфреоновые ингаляторы), объема используемого спейсера, а также техники выполнения ингаляции больным. 30% взрослых и 70-90% детей испытывают трудности при пользовании дозированными аэрозольными ингаляторами, связанные с проблемой синхронизации нажатия на баллончик с дыхательным маневром. Плохая техника влияет на доставку дозы в дыхательные пути и оказывает влияние на величину терапевтического индекса, уменьшая легочную биодоступность и, соответственно, селективность препарата. Более того, плохая техника приводит к неудовлетворительному ответу на лечение. Больные, испытывающие трудности с использованием ингаляторов, ощущают, что препарат не дает улучшения, и перестают его применять. Поэтому при терапии ИГКС необходимо осуществлять постоянный контроль за техникой ингаляии и проводить обучение больных.

ИГКС быстро всасываются с клеточных мембран желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Только 10-20% ингалированной дозы откладывается в ротоглоточной области, проглатывается и после абсорбции попадает в печеночный кровоток, где большая часть (~80%) инактивируется, т.е. ИГКС подвергаются первичному эффекту прохождения через печень . В системный кровоток они поступают в виде неактивных метаболитов (за исключением беклометазона 17-монопропионата (17-БМП) - активного метаболита БДП) и незначительное количество (от 23% ТАА до менее 1% ФП) - в виде неизмененного препарата). Таким образом, системная оральная биодоступность (В орал) ИГКС очень низкая, вплоть до 0 у ФП.

С другой стороны, примерно 20% от номинально принятой дозы, поступающей в дыхательные пути, быстро абсорбируется и поступает в легочный, т.е. в системный кровоток и представляет собой ингаляционную, легочную биодоступность (А легочная), которая может оказывать внелегочные, системные НЭ, ообенно при назначении высоких доз ИГКС. При этом большое значение имеет тип используемого ингалятора, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через турбухалер легочное отложение препарата увеличивалось в 2 раза и более по сравнению с ингаляцией дозированных аэрозолей, что учтено при установлении сравнительных доз различных ИГКС.(табл. 1).

Более того, при сравнительном исследовании биодоступности дозированных аэрозолей БДП, содержащих фреон (Ф-БДП) или без него (БФ-БДП), выявлено значительное преимущество местной легочной абсорбции над системной оральной при использовании препарата без фреона: соотношение “легочная/оральная фракции” биодоступности составляло 0,92 (БФ-БДП) против 0,27 (Ф-БДП).

Эти результаты свидетельствуют о том, что для эквивалентного ответа должны потребоваться более низкие дозы БФ-БДП, чем Ф-БДП .

Процент доставки препарата в периферические дыхательные пути увеличивается при вдыхании дозированных аэрозолей через спейсер с большим объемом (0,75 л). На абсорбцию ИГКС из легких оказывают влияние размеры ингалируемых частиц, частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток. Высокий процент отложения препарата во внутрилегочных дыхательных путях приведет к лучшему терапевтическому индексу для более селективных ИГКС, которые имеют низкую системную оральную биодоступность (например, флютиказона и будесонида, имеющих системную биодоступность преимущественно за счет легочной абсорбции в отличие от БДП, имеющего системную биодоступность за счет кишечной абсорбции).

Для ИГКС с нулевой оральной биодоступностью (флютиказон) характер устройства и техника ингаляции больного определяют только эффективность лечения и не влияют на терапевтический индекс.

С другой стороны, расчет абсорбированной легочной фракции (Л) к общей системной биодоступности (С) может служить способом сравнения эффективности ингаляционного устройства для одного и того же ИГКС . Идеальным считается соотношение Л/С=1,0, означающее, что весь препарат был абсорбирован из легких.

Объем распределения (Vd) ИГКС указывает на степень внелегочного тканевого распределения препарата, поэтому большой Vd свидетельствует о том, что более значительная часть препарата распределена в периферических тканях, однако он не может служить показателем высокой системной фармакологической активности ИГКС, так как последняя зависит от количества свободной фракции препарата, способной вступать в связь с ГКР. Наибольший Vd выявлен у ФП (12,1 л/кг) (табл. 2), что может указывать на высокую липофильность ФП.

Липофильность является ключевым компонентом для проявления селективности и времени задержки препарата в тканях, так как она способствует накапливанию ИГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связи с ГКР. Высоколипофильные ИГКС (ФП, будесонид и БДП) быстрее и лучше захватываются из респираторных просветов и длительнее задерживаются в тканях дыхательных путей по сравнению с неингаляционными ГКС - гидрокортизоном и дексаметазоном, назначенными ингаляционно, что возможно объясняет неудовлетворительную антиастматическую активность и селективность последних.

Вместе с тем показано, что менее липофильный будесонид задерживается в легочной ткани длительнее, чем ФП и БДП.

Причиной этого является эстерификация будесонида и образование конъюгатов будесонида с жирными кислотами, происходящее внутриклеточно в тканях легких, дыхательных путях и печеночных микросомах. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липофильность интактного будесонида (см.табл. 2), чем и объясняется длительность его пребывания в тканях дыхательных путей . Процесс конъюгации будесонида в дыхательных путях и легких происходит быстро. Конъюгаты будесонида имеют очень низкое сродство к ГКР и не обладают фармакологической активностью. Конъюгированный будесонид гидролизируется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая свободный фармакологически активный будесонид, что может продлить глюкокортикоидную активность препарата. В наибольшей степени липофильность проявляется у ФП, далее у БДП, будесонида, а ТАА и флунизолид являются водорастворимыми препаратами.

Связь ГКС с рецептором и образование комплекса ГКС+ГКР приводит к проявлению продолжительного фармакологического и терапевтического действия ИГКС. Начало связи будесонида с ГКР происходит медленнее, по сравнению с ФП, но быстрее, чем у дексаметазона. Однако через 4 ч не обнаруживалась разница в общем количестве связи с ГКР между будесонидом и ФП, в то время как у дексаметазона она составляла только 1/3 от связанной фракции ФП и будесонида.

Диссоциация рецептора из комплекса будесонид+ГКР происходит быстрее по сравнению с ФП. Продолжительность существования комплекса будесонид+ГКР in vitro составляет всего 5-6 час по сравнению с 10 ч для ФП и 8 ч для 17-БМП, однако он более стоек по сравнению с дексаметазоном. Из этого следует, что различия между будесонидом, ФП и БДП в местной тканевой связи определяются не взаимодействиями с рецепторами, а преимущественно с различиями в степени неспецифической связи ГКС с клеточными и субклеточными мембранами, т.е. прямо соотносятся с липофильностью.

ИГКС имеют быстрый клиренс (СL), его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока и это является одной из причин минимальных проявлений системных НЭ. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у БДП (3,8 л/мин или 230 л/ч) (см.табл. 2), что дает основание предполагать наличие внепеченочного метаболизма БДП (в легких образуется активный метаболит 17-БМП) .

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови зависит от объема распределения и системного клиренса и указывает на изменение концентрации препарата во времени.

Т1/2 ИГКС довольно короткий - от 1,5 до 2,8 ч (ТАА, флунизолид и будесонид) и более длительный - 6,5 ч у 17-БМП. Т1/2 ФП различается в зависимости от способа введения препарата: после внутривенного введения составляет 7-8 ч, а после ингаляции Т1/2 из периферической камеры равняется 10 ч . Имеются и другие данные, например, если Т1/2 из плазмы крови после внутривенного введения был равен 2,7 ч, то Т1/2 из периферической камеры, рассчитанный по трифазовой модели, составлял в среднем 14,4 ч, что связано с относительно быстрой абсорбцией препарата из легких (Т1/2 2,0 ч) по сравнению с медленной системной элиминацией препарата. Последняя может привести к аккумуляции препарата при длительном его применении. После 7-дневного назначения препарата через дискхалер в дозе 1000 мкг 2 раза в день, концентрация ФП в плазме увеличивалась в 1,7 раза по сравнению с концентрацией после однократной дозы 1000 мкг. Аккумуляция сопровождалась прогрессирующим подавлением секреции эндогенного кортизола (95% против 47%).

Оценка эффективности и безопасности

В многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых и сравнительных дозозависимых исследованиях ИГКС у больных БА показано, что существуют значимые и статистически достоверные различия между эффективностью всех доз ИГКС и плацебо. В большинстве случаев выявлена достоверная зависимость эффекта от дозы. Однако нет достоверных различий между проявлением клинических эффектов подобранных доз и кривой доза-ответ. Результаты исследования эффективности ИГКС при астме выявили феномен, который часто остается нераспознанным: кривая доза-ответ отличается для различных параметров. Дозы ИГКС, оказывающие значительный эффект на выраженность симптомов и ФВД, отличаются от тех, которые нужны для нормализации уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе. Доза ИГКС, необходимая для предотвращения обострения астмы, может различаться от той, которая необходима для контроля за симптомами стабильной астмы. Все это свидетельствует о необходимости смены дозировки или же самого ИГКС в зависимости от состояния больного БА и с учетом фармакокинетического профиля ИГКС.

Сведения относительно системных нежелательных эффектов ИГКС носят самый разноречивый характер, от их отсутствия вплоть до выраженных, представляющих риск для больных, особенно у детей. К такого рода эффектам необходимо отнести подавление функции коры надпочечников, действие на метаболизм костной ткани, кровоподтеки и истончение кожи, образование катаракты .

Многочисленные публикации, посвященные проблеме системных эффектов, связаны с возможностью контроля за уровнем различных специфических для ткани маркеров и касаются, главным образом, маркеров 3 различных тканей: надпочечников, костной ткани и крови. Наиболее широко применяемыми и чувствительными маркерами определения системной биодоступности ГКС являются супрессия функции коры надпочечников и количество эозинофилов в крови. Другой важной проблемой являются изменения, наблюдаемые со стороны метаболизма костной ткани и связанный с этим риск переломов из-за развития остеопороза. Преобладающим эффектом на костный обмен ГКС является снижение активности остеобластов, которая может быть определена измерением уровня остеокальцина в плазме крови.

Таким образом, при местном назначении ИГКС они более длительно удерживаются в тканях дыхательных путей, обеспечивается высокая селективность, особенно флютиказона пропионата и будесонида, лучшее соотношение выгода/риск, и высокий терапевтический индекс препаратов. Все эти данные должны быть учтены при выборе ИГКС, установлении адекватного режима дозирования и длительности терапии больных бронхиальной астмой.

Литература:

1. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Основные направления лечения и профилактика астмы. Совместный доклад Национального института сердце, легкие, кровь и Всемирной организации здравоохранения. Русская версия под общей редакцией академика А.Г. Чучалина // Пульмонология. 1996 (приложения); 1-157.

2. National Asthma Education and Prevention program. Expert panel report No 2/ Guidelines fot the Diagnosis and Management of asthma. Us Dept 7-Health & Human Services - NIH Publication No. 97-4051/.

3. Buist S. Development of evidence for inhaled therapeutic interventions in asthma. // Eur Respir Rev. 1998; 8 (58): 322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Pharmacokinetics and sistemic eaaects of inhaled fluticasone propionate in healthy subjects. // Brit. J. Clin Pharmacol. 1997; 43: 155-61.

5. P.M. O Byrne. Effects of inhaled formoterol and budesonide in reducing asthma exacerbations // Eur Rspir Rev. 1998; 8 (55): 221-4.

6. Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. Busse. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New Developments. // Am J Respir Care Med. 1998; 157 (3) part 2 (Suppl.): s1-s53.

7. Цой А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных гликокортикостероидов. // Пульмонология. 1999; 2: 73-9.

8. Harrison L.I. Emhanced topical lung availabiliti of beclomethasone Dipropionate (BDP) from a new CFC-free BDP MDI // Eur Respir J. 1998; 12 (Suppl. 28) 624. 79s-80s.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide: novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue. Drug metabol dispos. 1998; 26 (7): 623-30.