Лечение цистита после внутрипузырной химиотерапии. Внутрипузырная электрохимиотерапия в лечении поверхностного рака мочевого пузыря Проведение внутрипузырной химиотерапии

29.07.2020

Показания для проведения внутрипузырной химиотерапии на основании распределения больных по группам риска

Вся когорта больных мышечно-неинвазивным РМП является разнородной. Для определения показаний и агрессивности адъювантной терапии производится распределение больных по группам риска. Для этого оцениваются следующие клинические и морфологические признаки: стадия, степень дифференцировки, размер и количество опухолей, частота рецидивов, ассоциация с раком in silu.

На основании этого больных традиционно разделяют на следующие группы:

Группа низкого риска: стадия рТа, дифференцировка G1 или G2, единичная опухоль, безрецидивный период не менее 3 мес после трансуретральной резекции. В данной группе достаточно однократного введения химиопрепарата после ТУР.

Группа промежуточного риска: pTG2, множественные опухоли рТ, с множественными рецидивами, pTG4, адъювантная ВПХТ показана всем больным.

Группа высокого риска: pT,G3; рТг множественные опухоли; рТ1 при возникновении рецидива в течение 6 мес после операции; рТis, диффузный характер. Эти больные прогностически наиболее неблагоприятны. Однозначно требуется проведение адъювантной терапии. Более эффективна БЦЖ-терапия. В том случае, если принято решение о внутрипузырной химиотерапии, стоит выбирать более длительную схему лечения. Важно отметить, что при неэффективности органосохранного лечения данная категория больных является первым кандидатом для органоуносящей операции.

Европейское общество урологов провело метаанализ результатов лечения 2596 пациентов Тa-Т1 в крупных рандомизированных исследованиях. На основании этого была разработана шкала оценки риска развития прогрессии и рецидивиро-вания и более точная стратификация больных (табл. 3.5-3.7).

Таблица 3.5. Подсчет баллов риска прогрессирования и рецидивирования у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря

Таблица 3.6. Распределение больных по группам риска рецидива

Таблица 3.7. Распределение больных по группам риска прогрессии

Однократное непосредственное введение химиопрепаратов показано всем больным после трансуретральной резекции. На основании метаанализа 7 рандомизированных исследований отмечалось снижение частоты рецидивов на 12%. Однократное введение также показано у всех больных после ТУР-биопсии МП с подозрением на рак. При невозможности проведения ВПХТ непосредственно после трансуретральной резекции введение химиопрепара-та должно проводиться в течение первых 24 ч, в противном случае риск рецидива увеличивается вдвое. Существенных различий при использовании митомицина, эпирубицина и доксорубицина не получено.

В основном профилактическое влияние интравезикальной терапии реализуется непосредственно после ее проведения. Поэтому в случаях отсутствия развития рецидива более чем через 6 мес после вмешательства дальнейшее применение внутрипузырной терапии не показано.

К сожалению, в настоящее время применение ВПХТ только снижает частоту рецидивов, однако не отмечено влияния на прогрессию.

Продолжительность и интенсивность схем проведения схем внутрипузырной химиотерапии в настоящее время не определены вследствие противоречивости данных. Ниже будут приведены наиболее принятые в России схемы.

Абсолютным противопоказанием является внутри- и экстраперитонеальная перфорация. Относительные противопоказания к проведению ВПХТ - выраженная макрогематурия, тяжелая дизурия.

Химиопрепарат разводится, как правило перед введением в мочевой пузырь, соответствующим растворителем. Катетеризируется МП с соблюдением правил асептики и антисептики тонким уретральным катетером или специальным катетером для внутрипузырной химиотерапии. Препарат вводится внутрипузырно, после чего уретральный катетер удаляется.

Пациенту рекомендуют не мочиться в течение необходимого для экспозиции времени, а также периодически изменять положение тела с целью равномерного воздействия химиопрепарата на все стенки мочевого пузыря. Для соблюдения необходимой концентрации непосредственно в МП больному рекомендуется ограничить потребление жидкости за несколько часов до процедуры.

При выработке тактики лечения у больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря требуется точная оценка факторов риска для правильной стратификации больных по группам прогноза. Это позволит избежать наиболее частых клинических ошибок при ВПХТ: больным групп умеренного и высокого риска не проводится адъювантная терапия, проведение адъювантной химиотерапии целесообразно у больных с хорошим прогнозом. Важно соблюдать правильные дозу, концентрацию и время экспозиции препарата, а также количество введений препарата.

В качестве внутрипузырно го химиопрепарата было предложено несколько десятков различных химических соединений. Широкое распространение получили порядка десяти химиотерапевтических препаратов. Ниже представлены самые распространенные.

Митомицин - противоопухолевый антибиотик. Принцип действия: при проникновении внутрь клетки проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента, за счет чего избирательно ингибирует синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) . В высоких концентрациях вызывает супрессию клеточной рибонуклеиновой кислоты (РНК) и синтез белка, в большей степени в фазе G1 и S. Разовая доза 40 мг. Препарат растворяется в 40 мл изотонического раствора натрия хлорида. Первая инсталляция - в день выполнения ТУР, далее 1 раз в неделю интравезикально 6-10 доз. Экспозиция - 1-2 ч. Частота рецидива после комбинированного лечения - 7-67% (табл. 3.8).

Таблица 3.8. Сравнение эффективности только трансуретральной резекции и трансуретральной резекции + митомицин С у больных поверхностным раком мочевого пузыря (результаты рандомизированных исследований)

Тиофосфамид - трифункциональное алкилирующее цисклоспецифическое соединение из группы этилениминов, нарушающее обмен нуклеиновых кислот, блокирует митоз, образуя комплексные связи с ДНК. Вводится по 20-60 мг 1-2 раза в неделю инравезикально. Экспозиция - до 2 ч, курсовая доза - 200-220 мг. Частота рецидива (трансуретральная резекция + химиотерапия) составляет 39-58%. Недостатком является хорошая проницаемость через стенку МП, что вызывает системные побочные эффекты (лейко-, тромбоцитопении).

Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Механизм действия основан на образовании свободных радикалов при взаимодействии с ДНК, непосредственном воздействии на мембрану клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот, ингибировании топоизомеразы II. Схема введения: 30-50 мг ежедневно № 10, либо 20-50 мг 2-3 раза в неделю. Частота рецидива - 25-56%.

Эпирубицин - также противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, за счет интеркаляции между основными нуклеотидными парами в ДНК, приводит к нарушению ДНК, РНК и белков. Схема введения: 30-80 мг ежедневно № 3, перерыв 4 дня, еще 3 инсталляции. Экспозиция - 1-2 ч. Частота рецидива после адъювантной химиотерапии составляет 25-56%.

Гемцитабин - антиметаболит группы аналогов пиримидина, циклоспецифичен к фазе SfGyS. Схема введения: 1000-3000 мг 1-2 раза в неделю. Экспозиция - 1-2 ч. Частота полного ответа - 22-56%.

Говорить о каком-либо препарате как о «золотом стандарте» пока не представляется возможным, так как не накоплен достаточный клинический материал, на основании которого можно сделать такой смелый вывод. Тем более что эффективность ВПХТ в целом оставляет желать лучшего.

Представленные ниже направления в настоящее время находятся на уровне клинических исследований.

Применение молекулярно-биологических маркеров. Успехи молекулярной медицины, по-видимому, позволяют более точно распределить больных по группам риска развития рецидива и прогнозировать чувствительность к тому или иному химиопрепарату.

ВПХТ + фотодинамическая терапия (ФДТ) : целью данной комбинации является потенцирование эффектов обоих лечебных приемов за счет лучшего проникновения химиопрепарата в опухолевую ткань.

ВПХТ + ультразвуковая (УЗ) терапия: под воздействием ультразвука увеличивается проницаемость клеточной мембраны. Таким образом, увеличивается биодоступность препарата в стенку МП.

ВПХТ + гипертермическая терапия: раствор химиопрепарата, введенный внутрипузырно, подогревают с использованием специального оборудования. В результате увеличивается проникновение химиопрепарата в ткани, однако повышается токсичность.

Электрохимиотерапия: отдельные исследования показали большую эффективность по сравнению со стандартной внутрипузырной химиотерапии и увеличение безрецидивной выживаемости.

Как было сказано ранее, внутрипузырная химиотерапия не влияет на прогрессирование опухоли. Возможно, многочисленные исследования по внутрипузырной иммунотерапии позволят ограничить распространение ВПХТ. По мере накопления клинического материала можно надеяться на выработку «золотого стандарта» внутрипузырной химиотерапии. Наверное, это станет возможным за счет выработки точных показаний по интенсивности и продолжительности химиотерапии, либо за счет разработки новых химиопрепаратов.

источник

побывала у разных урологов,каждый назначает свое лечение. Перепробовала кучу разных антибиотиков,растительных препаратов,разные травы,уже всех названий не помню от дешевых до дорогих и все без толку. Бактерий нет,грибов тоже в анализах.Где то вычитала,что можно пропить линекс и использовать вагинальные свечи,типа дисбактериоз пролечить.Что мне делать,сил нет. Помогите советом

Узнай мнение эксперта по твоей теме

Психолог, Супервизор, Медицинский психолог. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Дианалитик. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Экзистенциальный аналитик. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Консультант. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Семейный детский психолог. Специалист с сайта b17.ru

Психолог, Гештальт-терапевт скайпконсультант. Специалист с сайта b17.ru

Психолог. Специалист с сайта b17.ru

Врач-психотерапевт, Сексолог. Специалист с сайта b17.ru

Я думаю нужно иммунитет поднимать.. попробуйте проколоть деринат, мне помог по женски от многих болячек.

А мож это и не цистит а синдром хронической тазовой боли.

Попробуйте включить в рацион клюквенный сок, он антибактериален. Можно пить его очень много, но согласна с предыдущим постом про иммунитет.

у меня было так,что во время процесса было жжение, после ощущение,что не до конца все опусташило, плюс тяжесть. то есть по сути все признаки как при цистите, тоже лечилась., потом мне гинеколог сказала,что это из-за горм. дисбаланса, попробуйте в этом отношении работать. у меня тогда было лечение,связанное с понижением прлактина,если что

У меня после первой же химии,высокодозки,на утро начался такой цистит,сходила.Извините за подробности но кусками слизистая отходила. Я пила только канефрон капли. В дальнейшем на химиях с одного раза помогал.

Я как человек, который перенес химиотерапию, могу Вма посоветовать проверить - ультразвук ши анализ крови на гормоны - щитовидную железу и надпочечную железу, так как слизистая оболочка во всем теле дает сбой из-за дисбаланса гормонов на почве жестокого стресса. Это может быть гайморит, которого не видят лоры, это может быть постоянно воспаленное горло, это может быть сухость глаз, цистит. Ищите в том направлении, а и надо Вма сказать, что химиотерапия просто так легко не проходит - всегда есть последствия и отголоски, к сожалению.
Пейте больше воды и найдите прекрасного эндокринолога, сделайте КТ надпочечников и мочевого пузыря, чтобы исключить самое плохое. Мне помогает бета-блокер Конкор, половину таблеточки пью вечером, он снижает пулс до нормального, тем самым блокирует стресс, чтобы не касался организма, а то давление начало зашкаливать из-за высокого кортизола, который влияет на все, в том числе и на слизистую.

кон кор я пила раньше сейчас пью предуктал и кардиомагнил,чередуя с магний B6,может вместо кардиомагнила снова пить конкор?

Очень хорошо снимает любые воспаления, в том числе и цистит - тампоны MILLDOM. Подруга посоветовала. Заказала их прямо на сайте www.milldom.ru Они не только от цистита помогают, но и многое другое лечат. Регулярно ими пользуюсь для профилактики. Теперь всем советую.

Модератор, обращаю ваше внимание, что текст содержит:

Страница закроется автоматически
через 5 секунд

Пользователь сайта Woman.ru понимает и принимает, что он несет полную ответственность за все материалы частично или полностью опубликованные им с помощью сервиса Woman.ru.
Пользователь сайта Woman.ru гарантирует, что размещение представленных им материалов не нарушает права третьих лиц (включая, но не ограничиваясь авторскими правами), не наносит ущерба их чести и достоинству.
Пользователь сайта Woman.ru, отправляя материалы, тем самым заинтересован в их публикации на сайте и выражает свое согласие на их дальнейшее использование редакцией сайта Woman.ru.

Использование и перепечатка печатных материалов сайта woman.ru возможно только с активной ссылкой на ресурс.
Использование фотоматериалов разрешено только с письменного согласия администрации сайта.

Размещение объектов интеллектуальной собственности (фото, видео, литературные произведения, товарные знаки и т.д.)
на сайте woman.ru разрешено только лицам, имеющим все необходимые права для такого размещения.

Сетевое издание «WOMAN.RU» (Женщина.РУ)

Свидетельство о регистрации СМИ ЭЛ №ФС77-65950, выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи,
информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 10 июня 2016 года. 16+

Учредитель: Общество с ограниченной ответственностью «Хёрст Шкулёв Паблишинг»

источник

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках (, и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Лечение после химиотерапии онкологических заболеваний – это комплексное, в первую очередь, медикаментозное воздействие на те системы и органы, которые пострадали от побочных негативных эффектов, сопровождающих применение всех цитостатических, цитотоксических и алкилирующих противоопухолевых препаратов.

Данные препараты вызывают гибель раковых клеток, повреждая их отдельные структуры, в том числе ДНК. Но, к сожалению, химические противораковые средства действуют не только на злокачественные клетки, но и на здоровые. Наиболее уязвимы лабильные (быстро делящиеся) клетки костного мозга, волосяных фолликулов, кожи, слизистых оболочек, а также печеночной паренхимы. Поэтому для восстановления функций пострадавших систем и органов обязательно проводится лечение после химиотерапии.

Восстановительное лечение после химиотерапии необходимо для поврежденных клеток печени, которая принимает повышенные объемы токсинов и не справляется с их выведением из организма. У больных после химиотерапии возникают тошнота с приступами рвоты, кишечные расстройства (диарея) и нарушения мочеиспускания (дизурия); часто бывают боли в костях и мышцах; нередко диагностируются дискинезия желчных протоков, обострения язвенной болезни желудка и патологий всего желудочно-кишечного тракта.

Противораковые препараты вызывают миелосупрессию, то есть угнетают кроветворную функцию костного мозга, из-за чего возникают такие патологии крови, как анемия, лейкопения и тромбоцитопения. А химический удар по клеткам тканей лимфоидной системы и слизистых оболочек приводит к стоматитам (воспалениям слизистой полости рта) и воспалению мочевого пузыря (циститу). У 86% пациентов химиотерапия приводит к выпадению волос, которое имеет форму анагеновой диффузной алопеции.

Поскольку большинство противоопухолевых средств являются иммунодепрессантами, то почти полностью подавляется митотическое деление клеток, обеспечивающих иммунную защиту организма, и ослабляется интенсивность фагоцитоза. Поэтому лечение осложнений после химиотерапии также должно учитывать необходимость повышения иммунитета – для устойчивости организма к различным инфекциям.

Какие препараты для лечения после химиотерапии следует принимать в том или ином случае, может определить и назначить только врач – в зависимости от вида основной онкологической патологии, примененного препарата, характера побочных эффектов и степени их проявления.

Так, имеющий иммуномодулирующее свойство препарат Полиоксидоний после химиотерапии применяется для детоксикации организма, повышения защитных сил (выработки антител) и нормализации фагоцитарной функции крови.

Полиоксидоний (Азоксимера бромид) применяется после химиотерапии онкологических патологий, способствуя снижению токсического действия цитостатиков на почки и печень. Препарат имеет форму лиофилизированной массы во флаконах или ампулах (для приготовления раствора для инъекций) и форму суппозиториев. Полиоксидоний после химиотерапии вводится внутримышечно или внутривенно (по 12 мг через день), полный курс лечения - 10 инъекций. Препарат хорошо переносится, но при внутримышечных инъекциях в месте укола часто ощущается боль.

Практически все противоопухолевые препараты почти у всех пациентов вызывают тошноту и рвоту - первый признак их токсичности. Чтобы справиться с этими симптомами, нужно принимать противорвотные препараты после химиотерапии: Дексаметазон, Трописетрон, Церукал и др.

Дексаметазон после химиотерапии успешно применяется в качестве противорвотного средства. Этот препарат (в таблетках по 0,5 мг) представляет собой гормон коры надпочечников и является сильнейшим антиаллергическим и противовоспалительным средством. Режим его дозирования определяется для каждого больного индивидуально. В начале лечения, а также в тяжелых случаях данный препарат принимают по 10-15 мг в сутки, по мере улучшения самочувствия дозу снижают до 4,5 мг в сутки.

Лекарственное средство Трописетрон (Тропиндол, Навобан) подавляет рвотный рефлекс. Принимается по 5 мг - утром, за 60 минут до первого приема пищи (запивая водой), длительность действия составляет почти 24 часа. Трописетрон может вызывать боль в животе, запор или понос, головную боль и головокружение, аллергические реакции, слабость, обморок и даже остановку сердца.

Противорвотное средство Церукал (Метоклопрамид, Гастросил, Перинорм) блокирует прохождение импульсов к рвотному центру. Выпускается в виде таблеток (по 10 мг) и раствора для инъекций (в ампулах по 2 мл). После химиотерапии Церукал вводят внутримышечно или внутривенно в течение 24 часов в дозе 0,25-0,5 мг на килограмм массы тела в час. Таблетки принимают 3-4 раза в день по 1 штуке (за 30 минут до еды). После внутривенного введения препарат начинает действовать через 3 минуты, после внутримышечного - через 10-15 минут, а после приема таблетки - через 25-35 минут. Церукал дает побочные эффекты в виде головной боли, головокружения, слабости, сухости во рту, кожного зуда и высыпаний, тахикардии, изменений АД.

Также применяют таблетки от тошноты после химиотерапии Торекан. Они снимают тошноту за счет способности действующего вещества препарата (тиэтилперазина) блокировать гистаминовые H1-рецепторы. Назначается препарат по одной таблетке (6,5 мг) 2-3 раза в день. Его возможные побочные действия аналогичны предыдущему препарату плюс нарушение работы печени и снижение реакции и внимания. При тяжелой недостаточности печени и почек назначение Торекана требует осмотрительности.

Метаболиты противораковых препаратов выводятся с мочой и с желчью, то есть и почки, и печень вынуждены работать в условиях «химической атаки» с повышенной нагрузкой. Лечение печени после химиотерапии - восстановление поврежденных клеток паренхимы и снижение риска разрастания фиброзных тканей - проводится с помощью защищающих печень препаратов-гепатопротекторов.

Чаще всего онкологи назначают своим пациентам такие гепатопротекторы после химиотерапии, как Эссенциале (Эссливер), Гепабене (Карсил, Левасил и др.), Гептрал. Эссенциале содержит фосфолипиды, которые обеспечивают нормальный гистогенез печеночной ткани; его назначают по 1-2 капсулы три раза в сутки (принимать во время еды).

Препарат Гепабене (на основе лекарственных растений дымянки и расторопши) назначается по одной капсуле трижды в день (также во время приема пищи).

Лекарственное средство Гептрал после химиотерапии также способствует нормализации процессов метаболизма в печени и стимулирует регенерацию гепатоцитов. Гептрал после химиотерапии в форме таблеток следует принимать внутрь (в первой половине дня, между приемами пищи) - 2-4 таблетки (от 0,8 до 1,6 г) в течение суток. Гептрал в форме лиофилизированного порошка применяется для внутримышечных или внутривенных инъекций (4-8 г в сутки).

Лечение стоматита после химиотерапии заключается в ликвидации очагов воспаления на слизистой оболочке рта (на языке, деснах и внутренней поверхности щек). С этой целью рекомендуется регулярно (4-5 раз в день) полоскать рот 0,1%-м раствором Хлоргексидина, Элюдрила, Корсодила или Гексорала. Можно применять Гексорал в виде аэрозоля, распыляя его на слизистую рта 2-3 раза в день - в течение 2-3 секунд.

Все так же эффективны при стоматите традиционные полоскания рта отварами шалфея, календулы, дубовой коры или ромашки аптечной (столовая ложка на 200 мл воды); полоскания раствором со спиртовыми настойками календулы, зверобоя или прополиса (30 капель на полстакана воды).

При язвенном стоматите рекомендуется использовать гель Метрогил Дента, которым смазывают пораженные участки слизистой. Следует учитывать, что язвенный и афтозный стоматит требуют не только антисептической терапии, и здесь врачи могут назначать соответствующие антибиотики после химиотерапии.

Химическое воздействие на раковые клетки самым негативным образом сказывается на составе крови. Лечение лейкопении после химиотерапии направлено на повышение содержания белых клеток крови - лейкоцитов и их разновидности нейтрофилов (которые составляют почти половину лейкоцитарной массы). С этой целью в онкологии используют гранулоцитарные ростовые (колониестимулирующие) факторы, усиливающие активность костного мозга.

К ним относится препарат Филграстим (и его дженерики - Лейкостим, Ленограстим, Граноцит, Граноген, Нейпоген и др.) – в форме раствора для инъекций. Филграстим вводится внутривенно или под кожу один раз в день; доза рассчитывается индивидуально - по 5 мг на килограмм веса тела; стандартный курс терапии длится три недели. При введении препарата могут быть такие побочные эффекты, как миалгия (боли в мышцах), временное снижение АД, повышение содержания мочевой кислоты и нарушение мочеиспускания. Во время лечения Филграстимом нужен постоянный контроль размера селезенки, состава мочи и числа лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек или печени не следует применять данное лекарственное средство.

Восстановительное лечение после химиотерапии предполагает применение

препарата Лейкоген, повышающего лейкопоэз. Это малотоксичное гемостимулирующее средство (в таблетках по 0,02 г) хорошо переносится и не используется только при лимфогранулематозе и онкозаболеваниях органов кроветворения. Принимается по одной таблетке 3-4 раза в день (до еды).

Следует помнить, что ключевой фактор риска лейкопении, возникшей после химиотерапии, заключается в повышенной уязвимости организма к различным инфекциям. При этом, как утверждает большинство специалистов, антибиотики после химиотерапии в борьбе с инфекциями, конечно, применяются, однако их использование может значительно ухудшить состояние пациента появлением грибкового стоматита и других нежелательных побочных эффектов, свойственных многим антибактериальным препаратам.

Как уже отмечалось, химиотерапевтические противоопухолевые средства изменяют ростки красного костного мозга, что приводит и к угнетению процесса выработки эритроцитов - гипохромной анемии (появляется слабостью, головокружениями и повышенной утомляемостью). Лечение анемии после химиотерапии заключается в восстановлении кроветворных функций костного мозга.

Для этого врачи назначают препараты для лечения после химиотерапии, стимулирующие деление клеток костного мозга и, тем самым, ускоряющие синтез эритроцитов. Именно к таким препаратам относится Эритропоэтин (синонимы - Прокрит, Эпоэтин, Эпоген, Эритростим, Рекормон) - синтетический гликопротеиновый гормон почек, активизирующий образование красных кровяных телец. Препарат вводится подкожно; дозировку врач определяет индивидуально - на основании анализа крови; начальная доза составляет 20 МЕ на килограмм массы тела (инъекции делают трижды в течение недели). В случае недостаточной эффективности врач может повысить разовую дозу до 40 МЕ. Данный препарат не применяется в случае наличия у пациентов тяжелой формы артериальной гипертонии. В списке побочных эффектов данного препарата числятся напоминающие грипп симптомы, аллергические реакции (зуд кожи, крапивница) и повышение АД вплоть до гипертонического криза.

Поскольку выработку гормона эритропоэтина повышают гормоны-глюкокортикоиды, то для стимуляции гемопоэза используется преднизолон после химиотерапии: от 4 до 6 таблеток в течение суток – в три приема. Причем максимальная доза принимается утром (после еды).

Относящийся к биогенным стимуляторам Церулоплазмин (гликопротеид сыворотки крови человека, содержащий медь) также используется при лечении анемии после химиотерапии и для восстановления иммунитета. Препарат (раствор в ампулах или флаконах) вводится внутривенно одноразово - по 2-4 мг на килограмм массы тела (каждый день или через день). Церулоплазмин не применяют при гиперчувствительности к препаратам белкового происхождения. Возможные побочные эффекты выражаются приливами крови к лицу, тошнотой, ознобом, высыпаниями на коже и повышением температуры.

Кроме того, анемию после химиотерапии лечат препаратами железа – глюконатом или лактатом железа, а также препаратом Тотема. Жидкий препарат Тотема кроме железа имеет в своем составе медь и марганец, которые участвуют в синтезе гемоглобина. Содержимое ампулы следует растворять в 180-200 мл воды и принимать натощак, во время или после еды. Минимальная суточная доза - 1 ампула, максимальная - 4 ампулы. Препарат не назначается при обострении язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки. В качестве возможных побочных эффектов отмечаются зуд, кожные высыпания, тошнота, рвота, диарея или запор.

В особо тяжелых случаях анемии может быть назначено переливание крови или эритроцитарной массы. Все специалисты в области клинической онкологии считают обязательным условием успешной борьбы с патологиями крови полноценное питание после химиотерапии.

Своевременное лечение тромбоцитопении после химиотерапии крайне важно, так как низкий уровень тромбоцитов уменьшает способность крови сворачиваться, а снижение коагуляции чревато кровотечениями.

В лечении тромбоцитопении широко применяется препарат Эритрофосфатид, который получен из эритроцитов крови человека. Данное средство не только увеличивает число тромбоцитов, но и повышает вязкость крови, способствуя профилактике кровотечений. Эритрофосфатид вводится в мышцу - по 150 мг один раз в 4-5 дней; курс лечения состоит из 15 инъекций. Но при повышенной свертываемости крови этот препарат противопоказан.

Дексаметазон после химиотерапии применяется не только для подавления тошноты и рвоты (о чем говорилось выше), но и для повышения уровня тромбоцитов при лечении тромбоцитопении после химиотерапии. Кроме Дексаметазона врачи назначают такие глюкокортикостероиды, как Преднизолон, Гидрокортизон или Триамцинолон (по 30-60 мг в сутки).

Лекарственное средство Этамзилат (дженерики - Дицинон, Аглумин, Алтодор, Циклонамин, Дицинен, Импедил) стимулирует образование III фактора свертывания крови и приводит в норму адгезию тромбоцитов. Его рекомендуется принимать по одной таблетке (0,25 мг) три раза в течение дня; минимальная продолжительность приема - неделя.

Стимулирует синтез тромбоцитов и препарат Револейд (Элтромбопаг), который принимается в индивидуально подобранной врачом дозировке, к примеру, 50 мг раз в день. Как правило, количество тромбоцитов повышается после 7-10 дней лечения. Однако это лекарственное средство оказывает такие побочные действия, как сухость во рту, тошнота и рвота, диарея, инфекции мочевыводящих путей, выпадение волос, боли в области спины.

Медикаментозное лечение диареи после химиотерапии проводится с помощью препарата Лоперамид (синонимы - Лопедиум, Имодиум, Энтеробене). Его принимают внутрь по 4 мг (2 капсулы по 2 мг) и по 2 мг после каждого случая жидкого стула. Максимальная суточная доза - 16 мг. Лоперамид может побочно вызывать головную боль и головокружение, нарушения сна, сухость во рту, тошноту и рвоту, а также боли в животе.

Препарат Диосорб (синонимы - Смектит диоктаэдрический, Смекта, Неосмектин, Диосмектит) укрепляет слизистые поверхности кишечника при диарее любой этиологии. Препарат в порошке следует принимать, предварительно разведя его в 100 мл воды. Суточная доза – три пакетика в три приема. Необходимо учитывать, что Диосорб влияет на всасывание других лекарств, принимаемых внутрь, поэтому принимать данный препарат можно только через 90 минут после приема любого другого средства.

Противодиарейное средство Неоинтестопан (Аттапульгит) адсорбирует патогенные возбудители и токсины в кишечнике, нормализует кишечную флору и сокращает число дефекаций. Препарат рекомендуется принимать сначала по 4 таблетки, а затем по 2 таблетки после каждой дефекации (максимальная суточная доза - 12 таблеток).

Если диарея продолжается более двух суток и угрожает обезвоживанием организма, должен быть назначен Октреотид (Сандостатин), который выпускается в виде раствора для инъекций и вводится подкожно (по 0,1-0,15 мг трижды в сутки). Препарат дает побочные эффекты: анорексию, тошноту, рвоту, спастические боли в животе и ощущение его вздутия.

Антибиотики после химиотерапии назначаются врачом в случае, когда диарея сопровождается значительным повышением температуры тела (+38,5°С и выше).

С целью нормализации работы кишечника в лечении диареи после химиотерапии

используются различные биопрепараты. Например, Бификол или Бактисубтил - по одной капсуле три раза в день. Кроме того, специалисты советуют питаться дробно, небольшими порциями и употреблять большое количество жидкости.

После введения противораковых средств может понадобиться лечение цистита после химиотерапии, поскольку почки и мочевой пузырь активно участвуют в выведении из организма продуктов биотрансформации этих препаратов.

Избыточная мочевая кислота, которая образуется при гибели раковых клеток (вследствие распада их белковых составляющих), вызывает поражение клубочкового аппарата и паренхимы почек, нарушая нормальную работу всей мочевыделительной системы. При так называемой лекарственной мочекислой нефропатии страдает и мочевой пузырь: при воспалении его слизистой оболочки мочеиспускание становится учащенным, болезненным, часто – затрудненным, с примесью крови; может подняться температура.

Лечение цистита после химиотерапии проводится диуретиками, спазмолитиками, а также противовоспалительными средствами. Диуретическое средство Фуросемид (синонимы - Лазикс, Диусемид, Диузол, Фрусемид, Уритол и др.) в таблетках по 0,4 г принимают по одной таблетке раз в день (в утреннее время), доза может быть повышена до 2-4 таблеток в день (принимать через каждые 6-8 часов). Средство очень эффективное, но среди его побочных эффектов отмечаются тошнота, диарея, покраснение и кожи, зуд, снижение АД, мышечная слабость, жажда, уменьшение содержания калия в крови.

Чтобы не страдать от побочных действий, можно заваривать и принимать настои и отвары мочегонных трав: толокнянки (медвежьих ушек), кукурузных рылец, спорыша, сушеницы топяной и др.

Антисептический лекарственный препарат Уробесал хорошо помогает при цистите, его обычно принимают 3-4 раза в день по одной таблетке до исчезновения признаков заболевания. Для снятия спазмов мочевого пузыря назначается Спазмекс (таблетки по 5, 15 и 30 мг): по 10 мг трижды в день или по 15 мг два раза в сутки (принимать целиком, до еды, запивая стаканам воды). После его приема возможны сухость во рту, тошнота, диспепсия, запор, боли в животе.

Для лечения цистита после химиотерапии (в тяжелых случаях) врач может назначить антибиотики класса цефалоспоринов или фторхинолонов. А при незначительных проявлениях можно обойтись отваром брусничного листа: столовая ложка сухого листа заваривается 200-250 мл кипятка, час-полтора настаивается и принимается по полстакана три раза в день (до еды).

Лечение полинейропатии после химиотерапии приходится проводить практически всем онкологическим больным, так как противоопухолевые препараты обладают высокой нейротоксичностью.

Нарушения периферической нервной системы (изменения чувствительности кожи, чувство онемения и холода в кистях и стопах, мышечная слабость, боли в суставах и во всем теле, судороги и др.) лечатся. Что принимать после химиотерапии в данном случае?

Очень часто врачи назначают парацетамол после химиотерапии. Парацетамол не только снимает боль, но является хорошим жаропонижающим и противовоспалительным средством. Разовая доза препарата (для взрослых) - 0,35-0,5 г 3-4 раза в день; максимальная разовая доза составляет 1,5 г, а суточная - до 4 г. Препарат следует принимать после еды, хорошо запивая водой.

Чтобы снять болевой синдром, а также активизировать восстановление клеток нервных волокон при полинейропатии назначается препарат Берлитион (синонимы - Альфа-липоевая кислота, Эспа-липон, Тиогамма) в таблетках по 0,3 мг и капсулах по 0,3 и 0,6 мг. Активное вещество препарата альфа-липоевая кислота улучшает кровоснабжение периферической нервной системы и способствует синтезу трипептида глутатиона - природного антиоксидантного вещества. Суточная доза составляет 0,6-1,2 мг, ее принимают раз в сутки (за полчаса до завтрака). Возможные побочные эффекты: сыпь на коже и зуд, тошнота, рвота, нарушения стула, симптомы гипогликемии (головная боль, повышенная потливость). При сахарном диабете Берлитион назначают с осторожностью.

Лечение полинейропатии после химиотерапии - в случаях снижения нервной проводимости и болях в мышцах - включает комплекс витаминов группы В Мильгамма (витамины В1, В6, В12). Его можно вводить внутримышечно (по 2 мл трижды в неделю), а можно принимать внутрь - по одной таблетке три раза в день (в течение 30 дней). В списке побочных действий данного витаминного препарата указаны аллергические реакции, повышение потоотделения, сердечная аритмия, головокружение, тошнота. Препарат противопоказан при всех формах сердечной недостаточности.

Лечение вен после химиотерапии вызвано тем, что в процессе внутривенного введения противоопухолевых препаратов возникает их воспаление - токсический флебит, характерными признаками которого являются покраснение кожи в месте пункции, весьма ощутимые боли и ощущение жжения вдоль вены.

Также в вене, расположенной в локтевом сгибе и плече, может развиться флебосклероз - утолщение стенок сосуда за счет разрастания фиброзной ткани с сужением просвета и даже полной закупоркой тромбом. В результате этого нарушается венозный кровоток. Лечение подобных осложнений после химиотерапии предусматривает наложение повязки с помощью эластичного бинта и обеспечение покоя.

Для местного применения рекомендованы такие препараты для лечения после химиотерапии, как мазь Гепатромбин, мазь или гель Индовазин, мазь Троксевазин и др. Все эти средства следует наносить (не втирая) на участки кожи над веной 2-3 раза в день.

Кроме того, комплексное лечение вен после химиотерапии включает использование нестероидных противовоспалительных средств и препаратов-антикоагулянтов. К примеру, назначается препарат-тромболитик Гумбикс: внутрь по таблетке (100 мг) 2-3 раза в день, после еды.

Витамины после химиотерапии широко используются в онкологической практике, так как оказывают неоценимую помощь организму – в процессе восстановления всех поврежденных тканей и нормальной работы всех органов.

Лечение осложнений после химиотерапии витаминами проводится в комплексе с симптоматическим лечением. При анемии (для выработки эритроцитов и синтеза гемоглобина), а также для ускорения регенерации слизистых оболочек рекомендуется принимать витамины группы В – В2, B6, В9 и В12; чтобы справиться с тромбоцитопенией, необходимы каротин (витамин А), витамин С и фолиевая кислота (витамин В9).

Например, препарат Неуробекс кроме витаминов группы В содержит витамины С и РР. Его принимают по 1 драже дважды в сутки, после еды. Витамин В15 (таблетки Кальция пангамат) способствует лучшему обмену липидов и усвоению клетками кислорода; его рекомендуют принимать по 1-2 таблетки трижды в день.

А прием Кальция фолината (витаминоподобного вещества) восполняет недостаток фолиевой кислоты и помогает восстановлению нормального синтеза нуклеиновых кислот в организме.

Для улучшения самочувствия можно принимать некоторые БАДы после химиотерапии, в составе которых присутствуют витамины, микроэлементы и биологически активные вещества лекарственных растений. Так, добавка Нутримакс+ содержит дягиль (обезболивает, повышает уровень гемоглобина), гаммамелис (виргинский орех - снимает воспаление, укрепляет стенки сосудов), мочегонную траву толокнянку, витамины группы В, витамин D3, биотин (витамин H), никотиновую кислоту (витамина РР), глюконат железа, фосфат кальция и карбонат магния.

А в биологически активной добавке Антиокс содержатся: экстракт виноградной выжимки, лекарственное растение гинко билоба, бета-каротин, витамины С и Е, обогащенные селеном дрожжи и оксид цинка.

Пациентам полезно знать, что ни одна биологически активная добавка не считается лекарственным средством. Если при поражении печени было рекомендовано принимать БАДы после химиотерапии, к примеру, Куперс или Лайвер 48, то имейте в виду, что они содержат те же растительные компоненты - расторопшу, бессмертник песчаный, крапиву двудомную, подорожник и фенхель. А БАД Флор-Эссенс состоит из таких растений, как корень лопуха, чертополох, луговой клевер, щавель, бурые водоросли и др.

Большой выбор способов избавления от побочных действий противораковых препаратов предлагает лечение народными средствами после химиотерапии.

Например, для повышения уровня лейкоцитов при лейкопении рекомендуется использовать овес после химиотерапии. В цельных зернах этого злака содержатся витамины А, Е и витамины группы В; незаменимые аминокислоты валин, метионин, изолейцин, лейцин и тирозин; макроэлементы (магний, фосфор, калий, натрий, кальций); микроэлементы (железо, цинк, марганец, медь, молибден). Но особенно много в овсе кремния, а этот химический элемент обеспечивает прочность и упругость всех соединительных тканей, слизистых оболочек и стенок кровеносных сосудов.

Полифенолы и флавоноиды овса помогают процессу липидного обмена и облегчают работу печени, почек и ЖКТ. Молочный отвар овса после химиотерапии считают полезным при нарушениях функций печени. Для его приготовления на 250 мл молока берется столовая ложка цельных зерен и варится на тихом огне 15 минут, еще 15 минут отвар должен настояться. Принимать его нужно следующим образом: в первый день – полстакана, во второй – стакан (в два приема), в третий – полтора стакана (в три приема) и так – до одного литра (количество овса каждый раз, соответственно, увеличивается). После этого прием отвара так же постепенно снижается до первоначальной дозировки.

Обычный (на воде) отвар овса после химиотерапии улучшает состав крови. Необходимо 200 г промытых цельных зерен залить литром холодной воды и варить на тихом огне 25 минут. После этого отвар надо процедить и пить по полстакана трижды в день (можно добавлять натуральный мед).

Богатое тиамином (витамином В1), холином, омега-3-жирными кислотами, калием, фосфором, магнием, медью, марганцем, селеном и клетчаткой семя льна после химиотерапии способно помочь вывести из организма метаболиты противораковых препаратов и токсины убитых ими раковых клеток.

Настой готовится из расчета 4 столовые ложки семени на литр воды: семена всыпать в термос, залить кипятком и настаивать не менее 6 часов (лучше всю ночь). Утром настой процедить и добавить около стакана кипятка. Семя льна после химиотерапии в виде такого настоя рекомендуют пить каждый день по литру (независимо от приемов пищи). Курс лечения – 15 дней.

Семя льна после химиотерапии противопоказано использовать при наличии проблем с желчным пузырем (холецистит), поджелудочной железой (панкреатит) и кишечником (колит). Категорически противопоказано - при камнях в желчном или мочевом пузыре.

Кстати, льняное масло - в день по столовой ложке - способствует укреплению защитных сил организма.

Лечение народными средствами после химиотерапии включает использование такого биогенного стимулятора, как мумие.

Мумие - Экстракт мумие сухой (в таблетках по 0,2 г) - рекомендуется принимать, растворяя таблетку в столовой ложке кипяченой воды: утром - до завтрака, днем - за два часа до еды, вечером - через три часа после еды. Курс лечения мумие после химиотерапии - 10 дней. Чрез неделю его можно повторить.

Лечение травами после химиотерапии представляется более чем оправданным, поскольку даже все известные препараты-гепатопротекторы имеют растительную основу (о чем шла речь в соответствующем разделе).

Фитотерапевтами составлен травяной сбор 5 после химиотерапии. Один вариант включает всего два лекарственных растения - зверобой и тысячелистник, позитивно воздействующих при кишечных расстройствах и диарее. Сухие травы смешиваются в пропорции 1:1 и столовая ложка этой смети, залитая 200 мл кипятка, настаивается под крышкой в течение получаса. Настой рекомендуется пить в теплом виде, дважды в день по 100 мл.

Травяной сбор 5 после химиотерапии имеет второй вариант, состоящий из тысячелистника, зверобоя, мяты перечной, спорыша, череды, донника; листьев крапивы двудомной и подорожника; березовых почек; корней лапчатки, одуванчика, бадана и девясила, а также цветков ромашки, календулы и пижмы. По словам знатоков лекарственных растений, этот сбор практически универсален и может значительно улучшить состояние пациентов после химиотерапии.

В травяной сбор после химиотерапии, улучшающий показатели крови и повышающий уровень гемоглобина, входят крапива двудомная, душица, яснотка белая, мята перечная, зверобой, клевер луговой и пырей ползучий (в равных пропорциях). Водный настой готовится обычным способом: столовая ложка смеси трав заваривается стаканом крутого кипятка, 20 минут настаивается в закрытой посуде, а затем процеживается. Принимать по две столовых ложки три раза в день (за 40 минут до еды).

Иван-чай (кипрей узколистый) имеет в своем составе столько полезных веществ, что давно заслужил славу природного целителя. Лечение травами после химиотерапии без антиоксидантных возможностей кипрея будет неполноценным, ведь его отвар может не только укрепить иммунитет, но и улучшить кроветворную функцию костного мозга, наладить обмен веществ, снять воспаление слизистых оболочек ЖКТ. Это хорошее очищающее от токсинов, а также желче- и мочегонное средство. Настой кипрея готовится, как описанный выше травяной сбор, но его нужно принимать дважды в день (за 25 минут до завтрака и до ужина) по полстакана. Курс лечения - месяц.

Кроме трав, в восстановительном лечении после химиотерапии многие врачи рекомендуют применять жидкий спиртовой экстракт таких растений-адаптогенов, как элеутерококк, родиола розовая и левзея сафроловидная. Эти общеукрепляющие средства принимаются дважды в день до еды, на 50 мл воды 25-30 капель.

Среди способов борьбы за восстановление волос после химиотерапии на первом месте стоят растительные средства. Советуют после мытья ополаскивать голову отварами крапивы, корня лопуха, шишек хмеля: на 500 мл кипятка взять 2-3 столовые ложки травы, заварить, настоять 2 часа, процедить и использовать как ополаскиватель. Рекомендуется отвары оставлять на голове, не вытирая насухо, и даже чуть втирать их в кожу. Такую процедуру можно проводить через день.

Кстати, шампунь после химиотерапии следует выбирать из тех, что содержат экстракты этих растений.

Неожиданное, но, тем не менее, эффективное лечение осложнений после химиотерапии, связанных с волосами, проводится путем активизации клеток волосяных фолликулов с помощью горького красно перца. С этой задачей перец справляется благодаря своему жгучему алкалоиду капсаицину. Его отвлекающее и обезболивающее свойства, используемые в мазях и гелях от суставных и мышечных болей, основано на активизации локального кровообращения. Этот же принцип срабатывает и на волосяных фолликулах, которые лучше питаются за счет прилива крови. Для этого необходимо наносить на волосистую часть головы кашицу из размоченного в воде ржаного хлеба с добавлением измельченного стручка горького перца. Держать, пока можно терпеть, а затем тщательно смывать. Перец можно заменить натертым репчатым луком: эффект будет сходным, но сама процедура более щадящей. После этого кожу головы полезно смазать репейным маслом и подержать его 2-3 часа.

Восстановление волос после химиотерапии можно проводить с помощью масок. Например, прекрасно укрепляет волосы маска следующего состава: смешать мед и сок алое (по столовой ложке), мелко натертый чеснок (чайная ложка) и сырой яичный желток. Эта смесь наносится на кожу волосистой части головы, сверху закрывается хлопчатобумажным платком или полотенцем, а затем полиэтиленовой пленкой – на 25 минут. Затем голову нужно как следует вымыть.

Полезно втирать в кожу головы смесь оливкогого и облепихового масла (по столовой ложке) с эфирными маслами кедра розмарина (по 4-5 капель каждого). Рекомендуется держать масло, укутав голову, в течение 20-30 минут.

Состояние пациентов, перенесших химическое лечение раковых заболеваний, в клинической медицине определяется как лекарственная болезнь или ятрогенное (лекарственное) отравление организма. Восстановлению нормального состава крови, клеток печени, функций ЖКТ, эпидермиса, слизистых оболочек и волос поможет своевременно начатое адекватное лечение после химиотерапии.

При внутрипузырной терапии рака мочевого пузыря препараты вводят непосредственно в мочевой пузырь через катетер, вместо того, чтобы вводить его в внутривенно или принимать в таблетированной форме. Иммунотерапию и химиотерапию можно проводить способом.

Внутрипузырная химиотерапия. Однократная внутрипузырная инстилляция химиопрепарата после ТУР.

Если поверхностная опухоль может быть полностью и безопасно удалена во время ТУР без признаков глубокого инвазивного роста, однократная инстилляция может быть назначена после операции. Если у вас множественные опухоли, однократная инстилляция не назначается, если во время хирургического вмешательство затрагиваются глубокие слои стенки мочевого пузыря, есть риск перфорации мочевого пузыря или послеоперационное кровотечение является слишком сильным.

Однократная инстилляция сразу после операции разрушает клетки опухоли, плавающие в жидкости после ТУР, и убивает остаточные опухолевые клетки в месте удаления. Это уменьшает риск рецидива. Рекомендовано проводить инстилляции как можно раньше, как правило, в течение нескольких часов после ТУР.

Препараты вводится непосредственно в мочевой пузырь через катетер, который вводится во время или после ТУР. Основными побочными эффектами внутрипузырной инстилляции являются раздражение и ощущение жжения в мочевом пузыре, которые через несколько дней проходят.

Дополнительная внутрипузырная химиотерапия после ТУР.

Дополнительная внутрипузырная химиотерапия после операции зависит от группы риска. Если у вас низкий риск рецидива и прогрессирования, то однократная инстилляция после ТУР достаточна для снижения риска рецидива и считается стандартным лечением. Если у вас есть опухоль среднего риска, то однократной инстилляции может быть недостаточно, поэтому могут потребоваться дополнительные введения химиопрепарата. Оптимальное количество и частота инстилляций не определены.

Внутрипузырная иммунотерапия БЦЖ (Бацилла Кальметта - Герена)

Бацилла Кальметта - Герена (БЦЖ) представляет штамм ослабленной живой коровьей туберкулезной палочки. По этой причине очень важно сообщить врачу о любой истории заболевания туберкулезом, даже если это было только подозрение. Необходимо сообщить о любых иммунотерапиях, которые вам проводились в прошлом.

БЦЖ активирует иммунную систему, вызывая поверхностное воспаление в мочевом пузыре, которое притягивает и стимулирует иммунные клетки для уничтожения раковых клеток. Лечение обычно начинается через несколько недель после ТУР и проводится один раз в неделю в течение 6 недель. Длительная «поддерживающая» терапия БЦЖ иногда осуществляется путем продления терапии до 12-36 месяцев. Исследования показали, что терапия БЦЖ снижает риск прогрессирования всех типов мышечно неинвазивных опухолей.

Токсичность БЦЖ

Лечение БЦЖ, как известно, имеет больше побочных эффектов, чем внутрипузырная химиотерапия. БЦЖ может вызвать жжение в мочевом пузыре и симптомы, похожие на грипп: лихорадку, озноб и усталость. Редко БЦЖ попадает в кровеносную систему и распространяясь на другие органы приводит к генирализованной инфекции (сепсису). В этом случае может появиться сильная лихорадка, которая не уменьшается при приеме лекарственных препаратов. В такой ситуации необходимо обратиться к вашему врачу, который назначит антибактериальные препараты, используемые для лечения туберкулеза, на несколько недель.

Лечение побочных эффектов иммунотерапии и химиотерапии

Побочные эффекты могут быть общими, часто встречающимися или необычными. Необходимо сообщить врачу о наличии тех или иных симптомов, которые у вас есть. Постарайтесь наиболее точно описать свои симптомы. Обратите внимание, как часто они повторяются и как влияют на вашу повседневную жизнь. В некоторых случаях можно рассмотреть временное прерывание лечения, изменение дозы или полное прекращение лечения.

Общие побочные эффекты

Некоторые общие побочные эффекты включают усталость, тошноту, диарею, высокое кровяное давление и изменение вкусовых ощущений.

Вы можете испытывать усталость, т.е. чувствовать себя более усталым, чем обычно, ощущать слабость, снижении концентрации внимания, и после сна вам не становится легче.

Если вы испытываете усталость, некоторые методы могут помочь:

Запишите вещи, при которых вы чувствуете прилив сил, и дайте им приоритет в течение дня или недели.
Попросите помощи в бытовых делах
Необходим кратковременный сон 1-1,5 часа несколько раз в течение дня.
Старайтесь быть настолько активными, насколько сможете. Небольшая прогулка каждый день лучше, чем длительная прогулка раз в неделю.

Во время лечения у вас может появляться тошнота, рвота. Вам будут назначено симптоматическое лечение. Также может помочь:

Употребление меньшего количества пищи, но обильное питье в течение суток.
Употребляйте больше холодных блюд чем горячих. Горячее вызывает тошноту чаще.

Другим распространенным побочным эффектом лечения является диарея, которая может привести к обезвоживанию. Важно:

Пить больше, чем обычно.
Избегайте продуктов, которые, по вашему мнению, ухудшает диарею.
Соблюдайте правила личной гигиены
Обратитесь к врачу для назначения симптоматической терапии

Также может повышаться кровяного давления, особенно в начале лечения. Это нормальное явление при данном виде терапии. Давление можно контролировать при помощи лекарственных препаратов, назначенных врачом. Если у вас головокружение или головная боль необходимо сообщить об этом врачу.

Химиотерапия может вызвать изменение вкусовых ощущений. Возможно, появится отвращение от привычных вам продуктов. Лучший способ выяснить, какая еда вам нравится, это попробовать разные вещи:

Пейте воду перед едой, чтобы нейтрализовать рецепторы вкуса.
Если красное мясо кажется странным, попробуйте белое мясо или рыбу или наоборот.
Если горячая пища кажется странной, попробуйте употреблять ее холодной или наоборот.
Попробуйте использовать больше или меньше специй
Используйте пластмассовую вилку и нож, при появлении привкуса металла

Для цитирования: Фигурин К.М. Химиотерапия опухолей мочевыводящих путей // РМЖ. 2003. №11. С. 631

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

К мочевыводящим путям относятся собирательные канальцы, чашечки, лоханка, мочеточник, мочевой пузырь и мочеиспускательный канал. Слизистая оболочка их покрыта переходным эпителием за исключением дистальной части уретры, выстланной плоским эпителием. Переходный эпителий имеет генетическое и морфологическое сходство на протяжении всего мочевыделительного тракта. Кроме названия «переходный эпителий», в литературе часто используется термин «уротелий».

Среди органов мочевыводящих путей мочевой пузырь наиболее часто поражается злокачественными новообразованиями: рак мочевого пузыря составляет около 2-2,5% среди всех онкологических заболеваний . В структуре онкологической заболеваемости населения России на долю рака мочевого пузыря приходится 4,4% от всех опухолей мужского населения и 1,1% - женского . Опухоли лоханки и мочеточника встречаются значительно реже и составляют соответственно около 7% и 1% от всех злокачественных новообразований почек и верхних мочевыводящих путей. Первичный рак уретры встречается очень редко.

Более 90% опухолей мочевыводящих путей представлено переходноклеточным раком, около 7% приходится на долю плоскоклеточных новообразований, редко встречается аденокарцинома.

В большинстве работ, посвященных химиотерапии уротелиального рака, рассматриваются вопросы лечения рака мочевого пузыря (РМП). Предполагается, что переходноклеточные опухоли верхних мочевыводящих путей реагируют на химиотерапию так же, как и новообразования мочевого пузыря.

Лекарственная терапия применяется как при поверхностном, так и при инвазивном и диссеминированном раке мочевого пузыря. При поверхностных новообразованиях внутрипузырная химиотерапия применяется главным образом после радикального хирургического удаления опухоли. Основная цель адъювантной химиотерапии - профилактика рецидивов заболевания и предупреждение прогрессии опухоли .

Наиболее активными химиопрепаратами при внутрипузырном применении считаются тиофосфамид, митомицин С, доксорубицин, эпирубицин. Применяются различные разовые дозы и схемы лечения. По суммированным данным многих авторов, проводивших рандомизированные исследования по изучению влияния профилактической химиотерапии на частоту рецидивов РМП, рецидивы поверхностного РМП после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря составили в среднем около 60%. Профилактическое применение тиофосфамида снижало их частоту в среднем на 17%, доксорубицина - на 18%, митомицина С - на 15% .

Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное число больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной внутрипузырной химиотерапии на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР .

Интересные данные были опубликованы Tolley и соавт. по адъювантному применению митомицина С у больных поверхностным раком мочевого пузыря после трансуретральной резекции. Авторы провели анализ частоты рецидивов рака мочевого пузыря в трех группах больных: в 1 группе 40 мг митомицина вводили в мочевой пузырь на 1 ч не позже чем через 24 ч после ТУР, во 2 группе митомицин вводили однократно после ТУР в той же дозе, а затем подобные инстилляции выполняли 1 раз в 3 месяца на протяжении года, в 3 группе адъювантную терапию не проводили. Анализ показал, что риск рецидива снизился в 1 группе на 34%, во 2 группе на 50% (р=0,01 и 0,0001) по сравнению с 3 группой больных.

Необходимо отметить, что внутрипузырная адъювантная химиотерапия уступает по эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии. Последняя не только снижает частоту рецидивов в среднем на 45% , но и уменьшает вероятность прогрессии опухоли . Трансуретральная резекция мочевого пузыря с последующей внутрипузырной иммунотерапией вакциной БЦЖ считается «золотым стандартом» лечения поверхностного рака мочевого пузыря. К сожалению, высокая токсичность БЦЖ ограничивает возможности ее применения.

Европейская урологическая ассоциация рекомендует всем больным после ТУР однократную внутрипузырную инстилляцию химиопрепарата. Больные с низким риском возникновения рецидива в дальнейшем проведении химиотерапии не нуждаются. Больным со средней и высокой степенью риска развития рецидива следует провести 4-8-недельный курс внутрипузырной химотерапии или БЦЖ-терапии. Целесообразность поддерживающей внутрипузырной химиотерапии более 6 месяцев, если нет рецидива, не доказана .

Изучаются новые препараты для химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. Dalbagni и соавт провели 1 фазу исследования по внутрипузырному применению гемцитабина у 18 больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентным к БЦЖ-терапии. Применялись дозы от 500 до 2000 мг. Гемцитабин вводили в мочевой пузырь на 1 час дважды в неделю в течение 3 недель. После недельного перерыва проводили второй такой же курс химиотерапии. В результате лечения у 7 пациентов зарегистрирована полная регрессия опухоли (отрицательные данные цитологического и гистологического исследований), а у 4 - смешанный ответ (отрицательные результаты биопсии, но положительные данные цитологического исследования). В настоящее время проводится несколько исследований по изучению эффективности гемцитабина при поверхностном раке мочевого пузыря.

Кроме адъювантного применения, внутрипузырная химиотерапия может быть использована и как самостоятельный метод лечения. Обычно в таких случаях речь идет о больных раком мочевого пузыря in situ или о больных поверхностными опухолями, которым по тем или иным причинам невозможно провести оперативное лечение. Наиболее часто для внутрипузырной химиотерапии применяется митомицин. Однако эффективность химиотерапии рака in situ уступает эффективности БЦЖ-терапии .

Для повышения эффективности в схему лечения включают несколько химиопрепаратов или применяют комбинацию химиотерапии с иммунотерапией . Сочетанное применение нескольких препаратов позволяет добиться удовлетворительных результатов и одновременно снизить токсичность БЦЖ-терапии.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось также изучение эффективности внутрипузырной химиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря. Применялись адриабластин, фармарубицин, тиофосфамид и митомицин. Было показано, что наиболее эффективными препаратами для лечения папиллярного рака мочевого пузыря являются фарморубицин (частота объективной ремиссиии составила 64,3%) и митомицин (частота полной регрессии 30,8%, частичной регрессии - 15,4%). В плане адъювантной химиотерапии применялись адриамицин и тиотэф. Наибольшую эффективность показал тиофосфамид, применение которого позволило уменьшить частоту рецидивов на 21,6% по сравнению с контрольной группой больных, не получавших после ТУР адъювантного лечения .

Что касается поверхностных опухолей почечной лоханки и мочеточника, то методом выбора считается оперативное лечение (внутриполостная химиотерапия практически не применяется). Обсуждаются вопросы внутриполостной БЦЖ-терапии, имеются немногочисленные публикации о результатах иммунотерапии, но широкого применения метод пока не нашел.

Переходноклеточный рак уретры развивается чаще всего вторично у больных раком мочевого пузыря. При поражении уретры предпочтение отдается оперативному методу лечения. Попытки внутриуретрального введения химиопрепаратов немногочисленны, и судить об эффективности такого метода лечения крайне сложно.

Системная химиотерапия при уротелиальном раке стала бурно развиваться в 80-е годы прошлого столетия и применялась первоначально при диссеминированных опухолях. После того как была доказана эффективность метотрексата и других противоопухолевых агентов, таких как доксорубицин, цисплатин, винбластин, настала очередь применения комбинаций этих препаратов. Были разработаны схемы химиотерапии , основными из которых являлись CMV (цисплатин 100 мг/м 2 внутривенно капельно во 2-й день, метотрексат 30 мг/м 2 внутривенно в 1 и 8 дни, винбластин 4 мг/м 2 внутривенно в 1 и 8 дни), CISCA (цисплатин 70 мг/м 2 внутривенно капельно в 1-й день, доксорубицин 40 мг/м 2 внутривенно в 1-й день, циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 1-й день), MVAC (метотрексат 30 мг/м 2 внутривенно в 1, 15 и 22 дни, винбластин 3 мг/м 2 внутривенно во 2, 15 и 22 дни, доксорубицин 30 мг/м 2 внутривенно во 2 день, цисплатин 70 мг/м 2 внутривенно капельно во 2 день) . Наибольшая эффективность была отмечена при применении режима M-VAC : объективный эффект был зарегистрирован у 72% больных, причем у 36% - полная ремиссия. Результаты лечения были лучше у больных с метастазами в лимфатические узлы, чем у больных с висцеральными метастазами. У больных с полной регрессией опухоли отмечалась длительная выживаемость. Метастазы рака почечной лоханки и мочеточника были более чувствительными к химиотерапии, чем метастазы рака мочевого пузыря .

В последующем было проведено рандомизированное исследование по сравнению эффективности двух режимов химиотерапии: CISCA и M-VAC. Полная и частичная регрессия опухоли отмечалась в 65% при использовании режима M-VAC и в 46% при применении схемы CISCA (р<0,05). Средняя выживаемость была 11,2 мес. и 8,4 мес. после применения M-VAC и CISCA соответственно . Таким образом, схема M-VAC подтвердила свое преимущество перед другими видами комбинированной химиотерапии и до последнего времени считалась основным режимом при лечении больных распространенным уротелиальным раком.

Успехи химиотерапии диссеминированных уротелиальных опухолей привели к тому, что она стала применяться при местнораспространенном раке мочевого пузыря в качестве неоадъювантного и адъювантного лечения.

Задачами неоадъювантной химиотерапии (ХТ) являются: 1) уменьшение размеров или стадии опухоли; 2) повышение абластичности операции и увеличение резектабельности опухоли; 3) воздействие на микрометастазы.

При проведении неоадъювантной химиотерапии возникает возможность определения чувствительности опухоли к противоопухолевым агентам in vivo. Это очень важный момент, так как он позволяет своевременно сориентироваться относительно дальнейшего лечения больного. В тех случаях, когда ХТ оказалась неэффективной, больному предлагается цистэктомия. Если же после проведения двух курсов лечения отмечается значительное уменьшение опухоли (более 50%), то может быть продолжена ХТ до полной регрессии или добавлена лучевая терапия. Предполагая, что «ответ» микрометастазов будет таким же, как и первичной опухоли, можно надеяться на улучшение результатов лечения. Раннее начало лечения микрометастазов повышает возможности ХТ, так как препараты воздействуют на малые объемы наиболее активной части клеток. Наконец, при полной регрессии новообразования появляется возможность сохранить мочевой пузырь.

Наряду с вышеперечисленными достоинствами неоадъювантная химиотерапия имеет и определенные недостатки: во-первых, не все больные нуждаются в химиотерапии по поводу микрометастазов; во-вторых, используемая комбинированная ХТ достаточно токсична, наблюдаются летальные исходы из-за осложнений лечения; в-третьих, если неоадъювантная химиотерапия будет неэффективна, упускается время для выполнения радикальной операции.

Оценка эффекта неоадъювантной химиотерапии является наиболее сложным моментом. Несмотря на применение самых современных методов исследования (КТ, МРТ) ошибка достигает 30-40%. По данным РОНЦ РАМН, у 75% больных с клинически полной регрессией опухоли, которым была произведена цистэктомия, гистологически находили опухолевые клетки в толще стенки мочевого пузыря. То есть достижение клинически полной регрессии не говорит об излечении больного. Поэтому большинство специалистов выполняет цистэктомию даже больным с клинически полной регрессией опухоли.

Результаты применения неоадъювантной химиотерапии противоречивы. Некоторые авторы сообщают об улучшении отдаленных результатов лечения , другие показывают, что улучшение касается только больных с поздними стадиями заболевания - Т3 - Т4 , третьи не отмечают преимущества в выживаемости больных, получавших предоперационную терапию, по сравнению с теми, кому было проведено только хирургическое лечение . Существует мнение, что неоадъювантная химиотерапия лишь разделяет больных на пациентов с хорошим прогнозом (тех, кто достиг полной регрессии опухоли) и плохим прогнозом (пролеченные с частичным эффектом или без эффекта).

Адъювантная химиотерапия проводится больным с высоким риском развития рецидива после радикальной операции . К факторам, повышающим вероятность рецидива, относят гистологически подтвержденные метастазы в удаленных регионарных лимфатических узлах, опухолевую инфильтрацию паравезикальной клетчатки, инвазию опухоли в лимфатические или кровеносные сосуды.

Положительным качеством адъювантной химиотерапии является то, что она воздействует на предполагаемые микрометастазы - минимальный объем опухоли создает наиболее благоприятные условия для достижения положительного результата. Кроме того, химиотерапия проводится после операции, и в случае ее неэффективности не теряется время до радикального хирургического лечения, как это может быть при проведении неоадъювантной химиотерапии. Основным недостатком послеоперационной химиотерапии является отсутствие контроля за ее эффективностью. Предполагается что часть пациентов получает заведомо неэффективную терапию, которая может привести к нежелательным последствиям.

Было проведено несколько проспективных контролируемых исследований по изучению эффективности адъювантной химиотерапии. В исследование Skinner и соавт. включали больных, которым была произведена цистэктомия по поводу местнораспространенного рака мочевого пузыря (рТ3-4, pN+). Применялась комбинация химиопрепаратов CISCA. Проводили 3-4 курса послеоперационной химиотерапии. Только 61% больных смогли перенести запланированную терапию. Контрольную группу составили пациенты, не получавшие лечения после операции. Средняя выживаемость в группе химиотерапии была 4,3 года, а в контрольной группе - 2,4 года. Послеоперационная химиотерапия позволила увеличить безрецидивный период на 14 мес. Однако различие результатов было недостоверным .

В исследовании Stockle и соавт. у больных раком мочевого пузыря рТ3-4а pN1-2 для адъювантнщй химиотерапии применяли схему M-VAC; 69% больных получили 2-3 курса химиотерапии. В контрольной группе после цистэктомии лечение не проводилось. При среднем сроке наблюдения 24 мес. рецидив заболевания выявлен у 17% больных, получавших послеоперационное лечение, и у 78% - в контрольной группе. Достоверных различий в общей выживаемости не получено, хотя безрецидивная выживаемость была выше в группе химиотерапии .

Единого мнения об эффективности адъювантной химиотерапии не существует. Некоторые авторы считают, что она позволяет улучшить отдаленные результаты лечения в группе больных с высоким риском развития рецидива в среднем на 20-30%. Однако вопрос о целесообразности адъювантного лечения остается предметом исследований.

Применение при уротелиальном раке схем химиотерапии, в основе которых лежит использование цисплатина, связано с существенной токсичностью. Токсические проявления заключаются в развитии нейтропении и инфекционных осложнений на ее фоне; выраженных мукозитов, вызывающих трудности в приеме пищи, диаррею, которые ухудшают общее состояние больного, приводят к потере веса, слабости. Кроме того, наблюдаются тошнота и рвота, почечная, кардиальная и неврологическая токсичность. Несмотря на успехи химиотерапии при диссеминированных опухолях, средняя выживаемость составляет около 1 года, длительная наблюдается лишь у 15-20% больных. Менее 5% пациентов переживают 5 лет. Поэтому требовалось создание новых подходов к лечению уротелиального рака, которые могли бы снизить токсичность терапии и улучшить отдаленные результаты.

Одним из таких подходов явилось увеличение доз химиопрепаратов с одновременным применением колониестимулирующих факторов. EORTC было проведено рандомизированное исследование, в котором сравнивались стандартный режим M-VAC и высокодозный M-VAC на фоне применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Исследование показало, что в группе больных, получавших высокодозный режим, уменьшилась частота мукозитов и проявлений миелотоксичности, однако доля объективных ремиссий и продолжительность жизни была одинаковой в обеих группах . В настоящее время высокодозный режим M-VAC не рекомендован в качестве стандартного лечения.

Новые режимы и схемы лечения при уротелиальном раке стали изучаться в связи с появлением новых химиопрепаратов. Одним из наиболее перспективных является гемцитабин - противоопухолевый агент из группы антиметаболитов , который показал высокую активность у больных переходноклеточным раком уротелия.

Клиническое изучение гемцитабина началось в 1994 году. Во время I фазы испытаний препарата разовая доза гемцитабина составляла 875-1370 мг/м 2 . Препарат вводили путем 30-минутной инфузии еженедельно в течение 3 последовательных недель каждого 4-недельного цикла. Объективный эффект наблюдался у 27% пациентов. В результате этого исследования была определена основная токсичность гемцитабина: нейтропения (53%), анемия (53%), тромбоцитопения (20%), негематологическая токсичность (повышение уровня АСТ, АЛТ) была отмечена у 27%, лихорадка у 60%, рвота у 40%. Также была установлена дозолимитирующая гематологическая токсичность для гемцитабина - 1370 мг/м 2 1 раз в неделю .

Учитывая обнадеживающие результаты I фазы, в нескольких центрах Северной Америки и Европы была проведена II фаза исследования гемцитабина в монотерапии у больных переходноклеточным РМП. Совокупно лечение получили 107 больных диссеминированным РМП, при этом частота ремиссий составила около 25% .

На сегодняшний день закончено несколько крупных исследований в рамках II фазы с использованием схемы гемцитабин-цисплатин. Терапия проводилось по следующей схеме: гемцитабин 1000 мг/м 2 внутривенной инфузией в 1, 8 и 15 дни; цисплатин 70-100 мг/м 2 внутривенной инфузией в 1 или 2 день каждого цикла. Интервал между циклами лечения составлял 28 дней. Общий ответ на лечение составил 48-66% при частоте полных ремиссий 15-28% .

Высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации гемцитабина с цисплатином позволили начать ее сравнение со стандартной схемой MVAC. К настоящему времени закончено крупное рандомизированное мультинациональное мультицентровое исследование в рамках III фазы . В исследовании приняли участие 405 пациентов с IV стадией РМП, которые до этого не получали ХТ. В первую группу вошло 203 больных (гемцитабин + цисплатин), во вторую 202 больных (MVAC). Общая выживаемость, время до прогрессирования, прогрессирование на фоне лечения, количество ремиссий (49% при применении гемцитабина с цисплатином и 46% при использовании режима MVAC) были одинаковы в обеих группах. Однако проявления токсичности были меньше и переносимость была лучше при лечении по схеме гемцитабин + цисплатин. Кроме того, при лечении по схеме GC в меньшей степени использовались вспомогательные средства и поддерживающие препараты (переливание крови, антиэметики, анальгетики) .

Таким образом, лечение по схеме гемцитабин + цисплатин оказалось более безопасным и является альтернативой схеме MVAC при местнораспространенном и диссеминированном уротелиальном раке . Схему гемцитабин + цисплатин можно использовать в качестве стандартного лечения у этих больных.

Другой класс противоопухолевых препаратов представляют таксаны. Механизм действия заключается в стимуляции полимеризации клеточного белка тубулина и препятствии его деполимеризации, что приводит к нарушению процесса формирования клеточного веретена и задержке клеток в G2 и М фазах митоза. Применение доцетаксела у больных метастатическим уротелиальным раком в качестве химиотерапии первой линии привело к объективной ремиссии у 31% больных . Однако использование доцетаксела у больных, ранее получавших химиотерапию другими препаратами, позволило добиться ответа лишь у 13% пациентов .

Применение паклитаксела в комбинации с метотрексатом и цисплатином привело к объективной регрессии опухоли у 40% больных, ранее получавших химиотерапию M-VAC . В дальнейшем были изучены сочетания паклитаксела с цисплатином, карбоплатином, однако наиболее перспективным оказалось введение паклитаксела в комбинацию гемцитабина с цисплатином .

В исследовании приняли участие ранее нелеченные пациенты с местнораспространенным или метастатическим РМП, имеющие измеряемые проявления заболевания. Цисплатин вводили в 1 день в фиксированной дозе 70 мг/м 2 . Паклитаксел и гемцитабин вводились в 1 и 8 дни с эскалацией доз. Всего проводилось до 6 курсов химиотерапии с интервалом в 3 недели. В исследование включен 61 больной, в том числе 15 - в I фазе. Дозолимитирующей токсичностью оказалась астения. Для II фазы исследования рекомендован паклитаксел 80 мг/м 2 и гемцитабин 1000 мг/м 2 . Данный режим в окончательном виде получили 49 пациентов. Основной негематологической токсичностью была астения 2 степени у 18 больных, с ранним появлением у 5 из них, и астения 3 степени у 4 пациентов. Нейтропения и тромбоцитопения 3-4 степени наблюдались у 27 (55%) и 11 (22%) больных, соответственно. Фебрильная нейтропения зафиксирована у 11 больных, 1 пациент умер от нейтропенического сепсиса. Комбинация показала себя активной при всех дозовых уровнях. Эффект оценен у 58 из 61 пациента. Достигнуто 16 (27,6%) полных и 29 (50%) частичных эффектов, общая эффективность терапии составила 77,6% (95% доверительный интервал, 60-98%). Медиана выживаемости известна только у больных из I фазы исследования, которая составила 24 мес. Авторы делают вывод, что комбинация паклитаксела, цисплатина и гемцитабина показала себя безопасной и высокоактивной у больных распространенным РМП .

У больных уротелиальными опухолями нередко развивается нарушение функции почек, в связи с чем применение схем химиотерапии с включением цисплатина бывает нежелательным. Необходимы альтернативные режимы лечения. Hussain и соавт. изучили эффективность комбинации паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина у 49 больных распространенным уротелиальным раком, не получавших ранее химиотерапии. Лечение проводилось по схеме: паклитаксел 200 мг/м 2 в 1-й день, карбоплатин AUC-5 в 1-й день и гемцитабин 800 мг/м 2 в 1 и 8-й дни. У 43 больных был переходноклеточный, у 6 - плоскоклеточный или смешанный рак. Всего проведено 272 курса химиотерапии, в среднем каждый больной получил по 6 курсов (от 1 до 15). Основной токсичностью оказалась гематологическая: нейтропения 3-4 степени (у 17 и 19 больных соответственно), тромбоцитопения 3 степени - у 15 больных, 4 степени - у 6, анемия 3 и 4 степени зарегистрирована у 10 и 2 больных соответственно. Периферическая нейропатия 3 степени отмечена у 4 больных, диарея - у 2 больных. Частота фебрильной нейтропении составила 1,4%, летальных исходов вследствие токсичности отмечено не было. Оценить эффективность лечения удалось у 47 больных из 49. У 15 пациентов (32%) отмечена полная регрессия заболевания, у 17 (36%) - частичная регрессия. Объективный эффект встречался при всех локализациях опухоли, в т.ч. у 15 (68%) из 22 больных с висцеральными метастазами. Средняя продолжительность жизни составила 14,7 месяцев, 1 год прожили 59% больных. Таким образом, комбинация паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина показала высокую эффективность при лечении больных распространенным раком уротелия.

Таким образом, достигнутые в последнее десятилетие результаты лекарственной терапии уротелиального рака позволяют отнести его к химиочувствительным опухолям. При поверхностных новообразованиях мочевого пузыря высокую эффективность в предупреждении рецидивов показало однократное внутрипузырное введение митомицина непосредственно после трансуретральной резекции. При местнораспространенных и диссеминированных опухолях появился новый стандарт химиотерапии - режим гемцитабин + цисплатин. Он столь же эффективен, как схема M-VAC, но менее токсичен и легче переносится больными. Дальнейшие перспективы лекарственной терапии уротелиального рака связаны с изучением трехкомпонентных комбинаций с включением таксанов, разработкой режимов химиотерапии второй линии, преодолением механизмов резистентности опухоли.

Литература:

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. «Злокачественные новообразования России и странах СНГ в 2000 г.». Москва, 2002.

2. Lamm D.L. «Diagnosis and treatment оf bladder cancer». «Anti-Cancer Drugs.»- 1992.- Vol 3 (Suppl 1).- P. 39-47.

3. Kurth K., Tunn U., Ay R., Schroder F.H. et al. «Adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: long-term results of a European organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid and transurethral resection alone». «J. Urol., 1997, Vol. 158, № 2, P. 378-384.

4. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. and the Medical research council superficial bladder cancer working party. «Effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup». «J. Urol.», 1996, Vol. 155, № 4, P. 1233-1238.

5. Sylvester R.J., van der Meijden A.P.M., Lamm D.L. «Intravesical Bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patient with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials». J.Urol., 2002, Vol. 168, No 5, P. 1964-1970.

6. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G., et al. «Guidelines on bladder cancer» «Europ. Urol.», 2002, Vol. 41, No 2, P. 105-112.

7. Dalbagni G., Russo P., Sheinfeld J., et al. «Phase I trial of intravesical gemcitabine in bacillus Calmette-Guerin-refractory transitional-cell carcinoma of the bladder». «J. Clin. Oncol.», 2002, 20: 3193-3198.

8. Lundholm C., Norlen B.J., Ekman P., Jahnson S., et al.. «A randomized prospective study comparing long-term intravesical instillations of Mitomycin C and Bacillus Calvette-Guerin in patients with superficial bladder carcinoma». «J.Urol.»1996, V.156, N2 (part 1), Р 372-376.

9. Sekine H., Fukui I., Yamada T., et al. «Intravesical Mitomycin C and Doxorubicin sequential therapy for carcinoma in situ of the bladder: a longer followup result». «J. Urol.», 1994, Vol. 151, No. 1, P. 27-30.

10. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. «Sequential bacillus Calmette-Guerin and epirubicin versus bacillus Calmette-Guerin alone for superficial bladder tumors: a randomized prospective study». «J. Urol.», 1999, Vol. 162, № 2, P. 339-342»

11. Wijkstrom H., Kaasinen E., Malmstrom P-U., et al. «A Nordic study comparing intravesical instillations of alternating Mitomycin C and BCG with BCG alone in carcinoma in situ of the urinary bladder». «J. Urol.», 1999, Vol. 161, № 4 AUA Annual Meeting May 1-6, 1999, Dallas, Texas. P. 286 № 1107.

12. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Бурназ А.О. «Внутрипузырная химиотерапия поверхностных опухолей мочевого пузыря». «Урол. и нефрол.», 1992, № 4-6, стр. 13-15.

13. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Романов В.А., Чебын Н.Л. «Наш опыт лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря». «Урол. и нефрол.», 1995, № 5, стр. 35-37.

14. Harker W., Meyers F.J, Freiha F.S., et al. «Cisplatin, methotrexate, and vinblastine (CMV): An effective chemotherapy regimen for metastatic transitional cell carcinoma of the urinary tract: A Northern California Oncology Group study». «J. Clin. Oncol.», 1985, 3: 1463-1470

15. Logothetis C.J., Samuels M.L., Ogden S., et al. «Cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy for patients with locally advanced urothelial tumors with or without nodal metastases». «J. Urol.», 1985, Vol. 134, P.460-464.

16. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. «Preliminary results of M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin) for transitional cell carcinoma of the urothelium». «J. Urol.», 1985, Vol. 133, P. 403-407.

17. Sternberg C.N., Yagoda A., Scher H.I., et al. «Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium: efficacy and patterns of response and relapse». «Cancer», 1989, Vol. 64, P. 2448-2458.

18. Logothetis C.J., Dexeus F., Sella A., et al. «A prospective randomized trial comparing CISCA to M-VAC chemotherapy in advanced metastatic urothelial tumors». «J. Clin. Oncol.», 1989, 8: 1050-1055.

19. Regalado R.I., Chechile G.E., Errando C., Marcuello E., et al. «Neoadjuvant chemotherapy (carbovin) in invasive bladder cancer». «J. Urol.», 1997, Vol. 157, № 4. AUA ninety-second annual meeting, April 12-17, 1997. No 1513.

20. Malmstrom P-U., Rintala E., Wahlqvist R., Hellstrom P., et al.. «Five-year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: nordic cystectomy trial I». «J. Urol.», 1996, Vol. 155, № 6, P. 1903-1906.

21. Bassi P., Pagano F., Pappagallo G., Cosciani S., et al. «Neoadjuvant M-VAC chemotherapy of invasive bladder cancer: the G.U.O.N.E. multicenter phase III trial». «European Urology», 1988, 33, S1.» XIII Congress of the European Association of Urology, March 21-25, 1998, Barcelona». No 567.

22. Cortesi E. «Neoadjuvant treatment for locally advanced bladder cancer: a randomized prospective clinical trial». Thirti-First Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, May 20-23, 1995. Program/Proceedings. Los Angeles, CA. No 623.

23. Per-Uno M., Erkki R., Rolf W., et al. «Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: a randomized study.» «Scand. J. Urol. Nephrol», 1993, 27: 355-362.

24. Skinner D.G., Daniels J.R., Russell C.A., et al. «The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: A prospective comparative trial». «J. Urol.», 1991, Vol. 145, P. 459-464.

25. Stockle M., Meyenburg W., Wellek S., et al. «Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2): Improved survival after radical cestectomy and adjuvant cycles of chemotherapy - results of a controlled prospective study.» «J. Urol.», 1992, Vol. 148, P. 302-307.

26. Sternberg C.N., de Mulder H.P., Schornagel J., et al. «Randomized phase III trial in advanced urothelial tract tumors of high dose intensity M-VAC chemotherapy and G-CSF versus classic M-VAC». «ASCO 2000, P. 329

27. Pollera CF, Ceribelli A, Crecco M, et al: «Weekly gemcitabine in advanced bladder cancer: a preliminary report from phase I study». «Ann Oncol», 1994, 5: 182-184.

28. DeLena M, Gridelli C, Lorusso V, et al: «Gemcitabine activity (objective responses and symptom improvement) in resistant stage IV bladder cance» (abstract). «Proc Am Soc Clin Oncol», 1996 15: 246.

29. Stadler WM, Kuzel TM, Roth B, et al: «Phase II study of single-agent gemcitabine in previously untreated patients with metastatic urothelial cancer.» « J Clin Oncol.», 1997, 15: 3394-3398.

30. Moore MJ, Tannock IF. Ernst DS, et al.. «Gemcitabine: a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer». «J Clin. Oncol.», 1997, 15, 3441-3445

31. Kaufman D. Stadler W, Carducci M, et al. «Gemcitabine (GEM) plus cisplatin (CDDP) in metastatic transitional cell carcinoma (TCQ: final results of a phase II study». «Proc Am Soc Clin Oncol» 1998.17. 320a. abstract 1235.

32. Mancarella S. Lorusso V. Manzione L, et al. «Gemcitabine/ cisplatin in advanced transitional cell carcinoma of the urinary tract (TCQ: a phase II multicemer trial». «Eur J Cancer» 1999, 35 (Suppl. 4), S347, abstract 1405.

33. Moore JM. Winquist EW, Murray N, et al. «Gemcitabine plus cisplatin, an active regimen in advanced urothelial cancer: a phase II trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group». «Clin Oncol.», 1999.17, 2876-2881.

34. Von der Maase H, Hansen S.W., Roberts J.T. et. al. «Gemcitabine and cisplatin versus MVAC in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study». «J Clin Oncol.», 2000, 17, 3068-3077.

35. de Wit R., Kruit W.H., Stoter G., et al. «Docetaxel (Taxotere): an active agent in metastatic urothelial cancer: results of a phase II study in non-chemotherapy pretreated patients», «Br. J. Cancer», 1998, 78: 1342-1345.

36. McCaffrey J.A., Hilton S., Mazumdar M. «Phase II trial of docetaxel in patients with advanced or metastatic transitional cell carcinoma». «J Clin Oncol.», 1997, 15: 1853-1857.

37. Tu S.M., Hossa E., Amato R., et al. Paclitaxel, cisplatin and methotrexate combination chemotherapy is active in the treatment of refractory urothelial malignancies». «J. Urol.», 1995, Vol. 154, P. 1719-1722.

38. Bellmunt J., Guillem V., Paz-Ares L. et al. «Phase I-II Study of Paclitaxel, Cisplatin, and Gemcitabine in Advanced Transitional-Cell Carcinoma of the Urothelium». «J. Clin. Oncol.», 2000, 18: 3247 - 3255.

39. Hussain M., Vaishampayan U., Du W. et al. «Combination Paclitaxel, Carboplatin, and Gemcitabine Is an Active Treatment for Advanced Urothelial Cancer». «J Clin Oncol», 2001, 19:2527-2533.

В настоящей статье проведен обзор опубликованных данных касательно внутрипузырной химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. Степень доказательности основывается на источниках информации: мета-анализе, системном обзоре, рандомизированных и нерандомизированных контролируемых клинических исследованиях, а также неконтролируемых исследованиях или согласительных документах.

Первым этапом в лечении поверхностных папиллярных переходно-клеточных карцином является трансуретральная резекция, которая позволяет точно определить стадию и градацию опухоли. Тем не менее, после ТУР переходно-клеточные карциномы рецидивируют в 50%-80% случаев и в 14% случаев отмечается прогрессирование опухолевого процесса . Поэтому рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии или иммунотерапии. Иммунотерапия вакциной БЦЖ остается наиболее эффективной формой внутрипузырного лечения при профилактике рецидивирования и прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря. Однако применение БЦЖ может сопровождаться значительным количеством побочных эффектов, в том числе, потенциально смертельных осложнений, таких как БЦЖ-сепсис, инфекционные поражения легких, печени, почек, предстательной железы. Таких недостатков лишена внутрипузырная химиотерапия, однако эффективность ее недостаточна , поскольку уротелий представляет собой почти непроницаемый барьер для внутрипузырно введенных веществ . Внутрипузырная химиотерапия также снижает частоту рецидивирования, однако эффективность имеющихся химиотерапевтических препаратов в предотвращении опухолевой прогрессии остается недоказанной . A. M. Kamat et al в своем обзоре литературы указали частоту рецидивирования - 44%, 39%, 36% и 39% при применении тиотепы, адриамицина, митомицина С и эпирубицина, соответственно. Несмотря на практически аналогичную эффективность, препараты отличаются по своей токсичности и, соответственно, выраженности побочных эффектов.

Поэтому исследования направлены на повышение эффективности внутрипузырной химиотерапии. При этом предлагаются различные подходы к решению данной проблемы. Одни исследователи ставят целью выбрать наиболее оптимальные сроки инстилляций, другие - улучшение фармакокинетики химиопрепаратов путем уменьшения их дилюции, повышения стабильности или улучшения абсорбции препаратов слизистой мочевого пузыря. Некоторые исследователи изучают возможности применения новых химиотерапевтических агентов или комбинированного их применения. Предлагаются методы избегания хеморезистентности с использованием модулирующих агентов или проведение тестов in vitro на хемочувствительность для установления наиболее чувствительного препарата.

Сроки инстилляции

Исследования для определения оптимального времени инстилляций проводятся с начала первых опытов по применению внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря. В последние несколько лет различными клиническими исследованиями доказана эффективность применения однократной внутрипузырной инстилляции непосредственно после ТУР при любой форме переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря. Даже наименее злокачественные опухоли мочевого пузыря, такие как папиллярные уротелиальные новообразования с низким злокачественным потенциалом, в 34% случаев рецидивируют в течение первых 2 лет, в 50% случаев - в течение 5 лет и 64% - в течение 10 лет . При таких опухолях, а также при других опухолях низкого риска ранняя однократная инстилляция может снизить риск рецидивирования на 39%. Раннее однократное введение химиопрепарата рекомендовано Европейской урологической ассоциацией (EUA) в качестве метода выбора после ТУР при опухолях низкого риска и в качестве начального этапа лечения опухолей высокого риска. Мета-анализ, проведенный в рамках EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), не выявил значительной разницы в эффективности среди различных химиопрепаратов. При подозрении на перфорацию мочевого пузыря, инстилляция не должна проводиться во избежание серьезных осложнений. Время инстилляции также имеет большое значение. Во всех исследованиях, включая мета-анализ EORTC, инстилляции проводились в течение первых 24ч . E. Kaasinen et al установили, что риск рецидивирования удваивается, если инстилляция не проводится в течение 24ч после ТУР.

Солитарные опухоли рецидивируют в 35,8% случаев при проведении ранней однократной инстилляции, а в случае множественных опухолей частота рецидивирования достигает 65,2% . Поэтому рекомендовано при множественных опухолях и опухолях умеренного и высокого риска в дополнение к ранней однократной инстилляции продолжить лечение в течение 4-8 еженедельных инстилляций.

Вопрос о том, как долго должно проводиться лечение пока остается дискутабельным. Рандомизированное исследование проведенное EORTC показало, что назначение поддерживающего курса химиотерапии в течение 1 года (по одной инстилляции в месяц) не дает каких-либо преимуществ по сравнению с 6-месячным курсом лечения, если пациенту первая инстилляция была сделана непосредственно после ТУР опухоли . По результатам систематического обзора проведенных клинических исследований можно заключить, что короткий интенсивный курс в течение первых 3-4 месяцев, при условии ранней инстилляции, может быть таким же эффективным, как и длительная схема лечения. Последняя может быть рекомендована, если ранней инстилляции химиопрепарата проведено не было .

Улучшение фармакокинетики препаратов для внутрипузырного введения

Дилюция в остаточной моче или чрезмерный диурез в течение периода экспозиции, нестабильность основных химиотерапевтических агентов при низких значениях рН мочи, неадекватный период экспозиции и ограниченная проникаемость препаратов в стенку мочевого пузыря - все эти факторы могут стать причиной неэффективности внутрипузырной химиотерапии. Предлагается несколько рекомендаций для внедрения в клиническую практику с целью повышения доставки лекарства к опухолевым клеткам.

Предотвращение дилюции лекарства. Необходимо уделять особое внимание на полное опорожнение мочевого пузыря до введения химиопрепаратов. Репозиционирование катетера или смена положения пациента могут оказать в этом дополнительную помощь .

Показано, что ограничение приема жидкостей за 6ч до каждой инстилляции уменьшает диурез и на 20% предотвращает дилюцию препаратов . Этот простой прием также рекомендован протоколом EUA по поверхностному раку мочевого пузыря .

Пероральное назначение 0,2мг десмопрессина за 1ч до каждой инстилляции является еще более действенным методом, повышающим в среднем на 38% внутрипузырную концентрацию препарата . Потенциальные клинические преимущества десмопрессина могут быть несколько ограничены его побочными эффектами. Тем не менее, он может быть использован при исключении сердечной недостаточности или гипонатриемии. Прием жидкостей должен быть ограничен за 1ч и через 8ч после назначения десмопрессина, во избежание задержки жидкости в организме .

Ощелачивание мочи. Стабильность препарата, клеточное поглощение и проникновение в глубокие мышечные слои митомицина С возрастает при ощелачивании мочи с помощью перорального приема бикарбоната натрия . Доза в 1,5г накануне ночью, утром и за 30мин до каждой инстилляции является достаточной для достижения оптимального рН мочи (>7).

Длительность экспозиции химиопрепаратов. Пациентам должно быть рекомендовано удерживать введенный раствор в течение 2 часов.

Однако нет исследований указывающих на то, что этот приём снижает частоту рецидивирования, поэтому рекомендация базируется на непрямых доказательствах, почерпнутых из различных источников .

Повышение проницаемости стенки мочевого пузыря. В последние годы разработан ряд приспособлений для повышения проницаемости препаратов, используемых для внутрипузырного введения. Несмотря на относительную новизну, их эффективность была доказана рядом исследований.

Внутрипузырный электрофорез химиотерапевтических препаратов . Принцип основывается на электрокинетическом перемещении заряженных (ионных) молекул в электрическом поле. В отличие от пассивной диффузии лекарственного препарата, зависящей от градиента концентрации, электрофорез намного более эффективен и, прежде всего, зависит от силы тока и количества подведенного электричества. Положительные ионы лекарственного средства вводятся в ткань анодом, отрицательные - катодом . Транспорт незаряженных растворов усиливается двумя дополнительными электрокинетическими явлениями : электроосмосом - транспортом неионизированных молекул в качестве оболочек гидратации ионизированных частиц, и электропорацией - увеличенной проницаемостью тканей под воздействием электрического поля. В последующем был проведен ряд экспериментальных исследований, подтверждающих концепцию увеличения транспортировки лекарственных средств через уротелий в более глубокие слои стенки мочевого пузыря (детрузор) с помощью лекарственного электрофореза . Так, S. Di Stasi et al показали значительно увеличенные скорости переноса митомицина С и оксибутинина в жизнеспособную стенку мочевого пузыря под воздействием электрофореза. Лабораторные исследования с использованием препаратов мочевого пузыря человека продемонстрировали, что лекарственный электрофорез увеличивает транспорт митомицина C через уротелий в 6-9 раз по сравнению с пассивной диффузией . В исследовании R.Colombo et al на модели маркерных опухолей эффективность электрохимиотерапии митомицином (20 минут) была примерно равна эффективности внутрипузырных инстилляций митомицина (2 часа) (частота полных регрессий, полученная в обеих группах составила 40%). Частота рецидивов у ответивших на лечение пациентов была выше в группе инстилляций митомицина (60%), чем в группе электрохимиотерапии (33%). Время до появления рецидива было больше в группе электрохимиотерапии митомицином (в среднем 14,5 месяцев против 10 месяцев).

В сентябре 2003г были сообщены результаты исследования III фазы, посвященного сравнению эффективности БЦЖ, электрофореза митомицина С и внутрипузырных инстилляций митомицина С при лечении поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом . Эффективность электрофореза митомицина примерно в 2 раза превосходила таковую при пассивной диффузии химиопрепарата. Так, полный эффект через 3 и 6 месяцев был, соответственно, 53% и 58% для электрохимиотерапии и 28% и 31% - для внутрипузырной химиотерапии митомицином. Напротив, результаты внутрипузырного электорофореза и иммунотерапии БЦЖ были сходны: полный эффект через 3 и 6 месяцев был соответственно 56% и 64% в группе БЦЖ. Таким образом, был сделан вывод, что при раке мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом электрохимиотерапия по эффективности значительно превосходит пассивную диффузию химиопрепарата и сравнима с иммунотерапией БЦЖ.

Отмечается хорошая переносимость метода, токсичность внутрипузырной электрохимиотерапии существенно не отличается от обычной. Системные побочные эффекты и гематологическая токсичность, связанные с возможной абсорбцией препарата в кровоток, не отмечались как в исследованиях с использованием митомицина С, так и при использовании доксорубицина . На животных было показано, что карциноматозные области уротелия в 100 раз более проницаемы для воды и электролитов, чем нормальный уротелий . Весьма вероятно, что карциноматозные области обладают меньшим электрическим сопротивлением, чем нормальный уротелий и, таким образом, отмечается некоторая специфичность для введения препаратов в эти области.

Применение местной микроволновой гипертермии. Как известно из литературы, злокачественные клетки более чувствительны к теплу, чем нормальные клетки. Гипертермия вызывает торможение синтеза ДНК, РНК и белка. Эти изменения могут быть смертельными для клетки, если механизмы восстановления не эффективны . Локальная гипертермия (synergo) показала синергетический эффект гибели клеток при использовании в комбинации с химиотерапией для лечения многих солидных опухолей, в том числе переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря . При этом, с помощью специального микроволнового оборудования и специальных катетеров (рис.1) температура стенок мочевого пузыря доводится до 42˚С .

Рисунок 1. Система для внутрипузырной гипертермии (synergo). Eur. Ur., 46, 1, 2004.

Пациенты относительно хорошо переносят комбинированную химио-термотерапию. Большинство побочных эффектов являются локализованными, преходящими и не могут являться причиной прерывания лечения. Во время процедуры пациенты, как правило, отмечают слабовыраженные позывы на мочеиспускание и изредка чувство жжения в уретре. В некоторых случаях профилактическое назначение антихолинергических препаратов в значительной степени уменьшает эти симптомы. У нескольких пациентов была выявлена тепловая реакция на задней стенке мочевого пузыря, которая протекала асимптоматично и разрешилась без какого-либо вмешательства . Местоположение этой термической реакции соответствует расположению кончика внутрипузырного аппликатора, который обеспечивает эффект микроволновой гипертермии. Применение гипертермии снижает процент рецидивирования до 14,3% через год после лечения, а через 2 года до 24.6%. Прогрессирования стадии или градации выявлено не было. По данным A.G. Van Der Heiden et al при применении гипертермии с профилактической целью у 15 из 24 пациентов при среднем сроке наблюдения 35,3 месяца, рецидивов выявлено не было. При применении этого метода с целью абляции у 12 пациентов из 28 наблюдалась полная ремиссия опухоли, 83,3% из которых оставались свободными от опухолей в течение в среднем 20 месяцев.

Широко используемый в лечении интерстициального цистита диметилсульфоксид (DMSO, раствор обладающий противовоспалительной и бактериостатической активностью), вызывает анальгезию и блокаду нервов, ингибирование холинэстеразы, вазодилатацию и расслабление мышц. DMSO обладает способностью проникать в ткани без их существенного поражения. Он используется для повышения абсорбции мочевым пузырем таких химиотерапевтических препаратов как цисплатин, пирарубицин и доксорубицин .

Другие методы в настоящее время находятся в стадии исследования. В частности речь идет о применении биоадгезивных микросфер с желатиновым материалом, которые прилипают к слизистой мочевого пузыря, способствуя контролируемому высвобождению препарата. Проведено исследование с использованием такого нового способа внутрипузырного введения препарата paclitaxel, в котором на животных показана высокая эффективность в абляции низкодифференцированных опухолей .

Новые экспериментальные препараты

С целью достижения максимальной эффективности внутрипузырного лечения проведен ряд исследований новых препаратов.

Антрациклиновый агент пирарубицин (тетрагидропиранил-доксорубицин) является единственным лекарственным средством с доказанной эффективностью в профилактике рецидивов после ТУР. Тем не менее, не было найдено каких-либо опубликованных статей, в которых проведена сравнительная характеристика с другими наиболее часто используемыми препаратами (доксорубицин, митомицин С, эпирубицин или адриамицин) . Валрубицин, полусинтетический дериват адриамицина, выявил некоторое преимущество у пациентов с БЦЖ-резистентной CIS в первой и второй фазах клинического исследования . Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований валрубицин одобрен для использования в США для внутрипузырного лечения пациентов с БЦЖ-резистентной CIS.

Очень высокую, гистологически подтвержденную эффективность в 67,4% случаев во второй фазе исследований показало применение 6 внутрипузырных инстилляций 4мг препарата apaziquone (EO9, EOquin) . Препарат является неактивным, т.е. нуждается в активации с помощью энзимов клеточной редуктазы для проявления своей цитотоксичности. Энзим диокситимидин-диафораза (DTD) играет центральную роль в активации ЕО9, а около 40% опухолей мочевого пузыря имеют более высокую активность DTD, по сравнению с нормальной тканью мочевого пузыря, что подтверждает возможность достижения селективной токсичности в отношении опухолевых клеток. В доклинических исследованиях концентрация ЕО9, необходимая для достижения 50% клеточной гибели в 6-78 раз меньше, чем у митомицина С, в зависимости от используемой линии клеток рака .

Гемцитабин - препарат с широким спектром противоопухолевой активности. После проникновения в клетку, он фосфорилируется в ДНК и РНК, что в свою очередь приводит к подавлению роста клеток (43,44). При системном назначении гемцитабин проявляет значительную активность в отношении инвазивного рака мочевого пузыря в качестве монотерапии, с эффективностью 27%-38% . Во ІІ фазе клинических исследований внутрипузырные инстилляции гемцитабина при маркерных опухолях средней степени риска, в 60% случаев привели к полной регрессии опухоли .

Алколоид барвинки винорелбин применяется при немелкоклеточном раке легкого, метастатическом раке железы, раке предстательной железы, молочной резистентном к гормонотерапии (в комбинации с малыми дозами ГКС для приёма внутрь). В І фазе клинических исследований винорелбин показал проапоптотическое действие при раке мочевого пузыря . Винорелбин на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в аппарате микротрубочек клетки, подавляет полимеризацию тубулина, связываясь преимущественно с митотическими микротрубочками, а в более высоких концентрациях оказывает также влияние на аксональные микротрубочки .Препарат блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-М, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе .

Меглумин гамма-линолевая кислота - незаменимая жирная кислота с цитостатической активностью, которая показала аналогичную эффективность в сравнении с другими внутрипузырными препаратами в І фазе исследований .

Сурамин - антитрипаносомальный препарат с противоопухолевыми свойствами, который блокирует связывание эпидермального фактора роста (EGF) с его рецепторами (EGFr). В І фазе исследований была подтверждена возможность этой методики лечения, ввиду ее низкой системной и местной токсичности [ 51].

Среди других методик проводятся исследования фоточувствительных препаратов, которые при местном введении в мочевой пузырь избирательно накапливаются в опухолевых клетках. После внутрипузырного введения источника света, проявляется цитотоксический эффект этих препаратов . Фотодинамическая терапия (ФДТ) с успехом применяется при поверхностном раке мочевого пузыря, который не мог быть излечен с помощью ТУР, при первичной CIS, и в случае БЦЖ-резистентных опухолей . Фотофрин был первым фоточувствительным препаратом, применяемым для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, но у него были сильно выражены побочные местные и системные эффекты. В исследовании, охватившем 51 пациента с Та и/или Т1 стадией переходно-клеточного рака мочевого пузыря, полный ответ получен у 41%, в то время как у 39% выявлен частичный ответ после одного сеанса фотодинамической терапии . Для папиллярного переходно-клеточного рака имел значение размер опухоли: полный ответ наблюдался только, если диаметр опухоли был менее 2см. В мультифокальном, рандомизированном исследовании, включавшем 36 пациентов, предварительные данные показали уменьшение рецидивов опухоли с 83% до 33% (улучшение на 50%) при использовании одного сеанса фотодинамической терапии после полной ТУР опухоли мочевого пузыря. Среднее время возникновения рецидивов увеличилось с 3 до 13 месяцев при однократной, адъювантной фотодинамической терапии. Отдаленных данных о профилактике рецидивов и прогрессии опухоли после фотодинамической терапии пока недостаточно .

Так R.Waidelich et al назначали 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA) перорально. При этом у 3 из 5 пациентов с CIS и у 4 из 19 пациентов с папиллярными опухолями в течение 36 месяцев наблюдения рецидивов выявлено не было. У большинства пациентов отмечались побочные эффекты гемодинамического характера, такие как гипотензия и тахикардия. Этих системных побочных эффектов можно избежать путем внутрипузырных инстилляций 5-ALA. A.P.Berger et al обследовали 31 пациента, из которых 10 ранее проводилась БЦЖ-иммунотерапия. Средний период наблюдения составил 23,7 месяцев, у 16 пациентов рецидивов опухолей выявлено не было, в том числе у 4 из 10, у которых БЦЖ-терапия оказалась неэффективной. Побочными эффектами были инфекция мочевого тракта и гематурия.

Рисунок 2. Механизм действия фотодинамической терапии (Medscape)

Механизм действия фотодинамической терапии (рис.2) включает: цитотоксическое действие, вызванное синглетным кислородом и свободными радикалами; повреждение эндотелия сосудов с тромбозом и гипоксией; интенсивное местное воспаление в сочетании с иммунным ответом. Следовательно, ФДТ вызывает симптомы цистита (так называемый пост-ФДТ синдром): частое мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия, боли в надлонной области и спазм мочевого пузыря. Интенсивность и продолжительность симптомов непосредственно зависит от дозы фотодинамической терапии, степени повреждения детрузора после предыдущего лечения, интенсивности острого воспаления и наличия карциномы in situ (которая увеличивает фиксацию фотофрина). Наиболее опасный побочный эффект ФДТ - это устойчивая контрактура мочевого пузыря, которая была выявлена по данным различных исследований у 4%-24% пациентов .

Порфимер натрия - другой фоточувствительный препарат для инстилляций, который показал эффективность при CIS, резистентных к БЦЖ. Гиперицин и недавно разработанный PAD-S31 показали высокую эффективность в деструкции опухолей мочевого пузыря у экспериментальных животных. Несмотря на все исследования, проводимые по фотодинамической терапии, изучение этих препаратов на людях пока ограничено неконтролируемым и нерандомизированным рядом отдельных случаев (III уровень доказательств) .

При правильном отборе и обучении пациентов, проблемы с фоточувствительностью кожи бывают минимальными. Однако в течение 6 недель после инъекции фотофрина необходимо избегать инсоляции. Введение новых фотосенсибилизаторов и упрощение WB-PDT лазера приведет к более широкому использованию фотодинамической терапии в лечении рака мочевого пузыря .

Возможные пероральные химиопревентивные препараты, такие как тегафур, эфлорнитин дифлуорометилорнитин, типифарниб, фенретинид, целекоксиб, витамины, фторхинолоны (и другие антибиотики) могут быть эффективными in vitro и в экспериментах на животных. Существует пока только І фаза 3-х рандомизированных клинических исследований на людях, показывающих, что длительное пероральное применение тегафура (предшественника 5-фторурацила) после ТУР, предотвращает рецидив поверхностной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря. Пероральные химиопревентивные препараты, возможно, и будут применяться в будущем как дополнение к интравезикальной химиотерапии, однако не верится, что они могут полностью заменить инстилляции после ТУР. В действительности, синергичное взаимодействие возможно, т.к. они имеют различные механизмы действия и способы применения. Хотя кажется маловероятным, что перорально применяемый препарат может быть таким же эффективным, как и высококонцентрированный препарат при прямом контакте с опухолью .

Комбинированное применение препаратов

Теоретически одним из преимуществ последовательного применения химиотерапии и иммунотерапии могут быть различные механизмы воздействия с усилением противоопухолевого эффекта. Вторым преимуществом является повышение активности фибронектина на фоне развития химического цистита, что может оказывать положительное воздействие на сцепление частиц БЦЖ со стенкой мочевого пузыря. Основным отрицательным моментом комбинации химиотерапевтического препарата с БЦЖ является возможное повышение токсичности. В исследовании EORTC с маркировочными опухолями последовательное применение митомицица С (4 инстилляции) и БЦЖ (6 инстилляций) у пациентов с опухолями низкой стадии и градации приводит к полной регрессии опухоли в 69% случаев . При CIS комбинация внутрипузырной химио-иммунотерапии значительно эффективнее в отношении частоты рецидивирования в течение 24 месяцев и длительности безрецидивного периода .

Некоторые исследователи предлагают применять экспериментальные цитотоксические препараты для повышения эффективности обычных химиотерапевтических препаратов. В основе лежит концепция синергичного эффекта двух препаратов с различным механизмом действия. Тамоксифен, ципрофлоксацин, гамма-линолевая кислота, сурамин были исследованы в комбинации с интравезикальными препаратами на нескольких поколениях клеток и на животных (мышах), с получением обнадеживающих результатов. Существует только одно клиническое исследование по пероральному применению тегафура в комбинации с внутрипузырной терапией после ТУР, которое показало несколько лучшие результаты по сравнению только с внутрипузырной терапией. Однако в этом исследовании не было продемонстрировано никаких статистических данных . Хотя совместное применение лекарственных препаратов является достаточно привлекательным подходом, на настоящий момент не существует никаких доказательств и документированных исследований по этой теме, для того, чтобы уже сейчас рекомендовать комбинации лекарственных препаратов к применению.

Модулирующие агенты

Модулирующие агенты - нецитотоксические составы, которые усиливают действие некоторых химиотерапевтических препаратов. Их появлению способствовала идентификация некоторых биохимических процессов, которые были вовлечены в механизмы развития лекарственной резистентности. Была изучена возможность применения фармакологического вмешательства, чтобы восстановить чувствительность к лекарствам. Существуют клинические, хорошо документированные примеры в онкологии, такие как применение лейковорина в комбинации с 5-фторурацилом при раке толстого кишечника, желудка, молочной железы .

Верапамил, блокатор кальциевых каналов, ингибирует активность гликопротеина Р-170 и является наиболее изученным модулятором при поверхностном раке мочевого пузыря. Гликопротеин Р-170 действует как помпа мембранных каналов, вызывая утечку антрациклинов и других химиотерапевтических агентов, делая клетки резистентными к их воздействию. Большое количество исследований in vitro колоний клеток рака мочевого пузыря, и in vivo в опытах на животных показали, что верапамил присоединяется к резистентным клеткам, блокирует гликопротеин Р-170, улучшая тем самым цитостатическое действие эпирубицина, пирарубицина, тиотепа, адриамицина, пепломицина и митомицина С. Верапамил был также изучен на людях, что показало значительно лучшие результаты профилактического применения комбинации верапамила с адриамицином по сравнению с одним адриамицином после ТУР (I уровень доказанности) в ІІІ фазе рандомизированного исследования . В исследовании участвовали 157 пациентов, средний период наблюдения - 38,5 месяцев. В группе пациентов получающих адриамицин в качестве монотерапии, частота рецидивов была значительно выше. Однако не было найдено никаких существенных различий в аблятивном эффекте комбинации адриамицина с верапамилом по сравнению с монотерапией адриамицином по маркерным опухолям во ІІ фазе клинического исследования . Таким образом, есть достаточное количество доказательств в пользу дополнительного назначения верапамила к адриамицину в профилактике рецидива после ТУР. Оптимальная доза - 5 ампул верапамила (25мг/10мл физиологического раствора) к адриамицину (50мг/40мл физиологического раствора), для достижения общего объема в 50мл. Верапамил недорог, не вызывает местных побочных явлений, сердечно-сосудистых нарушений, т.к. не поступает в системный кровоток.

Гликопротеин Р-170 может также ингибироваться стероидными гормонами, эстрамустином, что было продемонстрировано в опытах in vitro на колониях клеток рака мочевого пузыря. Второе поколение ингибиторов гликопротеина Р-170 изучается, и включает такие препараты, как бирикодар и валсподар. Последний был тщательно изучен в клинических исследованиях и показал высокую токсичность и сомнительную эффективность . Менее токсичное третье поколение модуляторов, включающее такие препараты, как tariquidar, zosuquidar, laniquidar, и ONT-093 в настоящее время исследуется в І и ІІ фазе исследований .

Тесты на химиочувствительность. Выбор внутрипузырного препарата обычно основывается на способности или опыте обращения со специфическим агентом в клинической практике. Однако неудачи внутрипузырной химиотерапии связаны, в основном, с резистентностью к одному или нескольким препаратам. Выбор препарата, основанный на химиочувствительных тестах, в противоположность эмпирической терапии, является новым подходом при исследованиях.

Можно было бы рассмотреть тестирование препарата по маркерным опухолям, как образец химиочувствительного теста in vivo, применяемого на пациентах, что часто делается во ІІ фазе исследований. Теоретически, инстилляция, выполняемая до ТУР, могла бы оценить эффективность препарата в клинической практике. Положительный ответ, как индикатор, является стимулом для продолжения дальнейших инстилляций после ТУР. Однако в этом случае, можно протестировать только один препарат .

Исследование in vitro позволяет сравнить эффективность разных химиопрепаратов путем обработки первичной культуры клеток, полученных при биопсии, различными химиопрепаратами, и определить цитотоксичность каждого из них. Тесты на химиочувствительность уже были разработаны для рака желудка, толстой и прямой кишки, пищевода, печени, поджелудочной железы, кроветворной системы, легких, яичников, молочной железы, головы и шеи, мозга, кожи, костей, тимуса, паращитовидной железы, почек, мочевого пузыря, яичек. Несмотря на ограниченность испытаний in vitro и их сомнительную экстраполяцию на результаты in vivo, выгода от проведения химиочувствительных тестов уже демонстрировалась при мультиформных глиобластомах и других типах рака.

Недавно изучено, что вместе с одноклеточными механизмами резистентности, такими как экспрессия гликопротеина Р-170 ген mdr-1, в лекарственную резистентность вовлечены и многоклеточные механизмы. В результате адгезии клетка-к-клетке и клетка-к-строме, многоклеточная резистентность может быть продемонстрирована только в трехмерных культурах. Опухолевые сфероиды воспроизводят in vitro не только одноклеточные, но и многоклеточные механизмы резистентности, становясь более надежной моделью определения химиочувствительности лекарственных препаратов. Недавно был проведен тест на определение химиочувствительности для рака мочевого пузыря, основанный на использовании трехмерной культуры сфероидов .

Исследование химиочувствительности in vitro может использоваться для определения индивидуальной чувствительности опухоли к нескольким препаратам до выполнения инстилляций. Они могли бы рутинно использоваться в клинической практике для выбора лучшего препарата для каждого пациента и потенциально уменьшить долю рецидивов или отсрочить их появление. Эти тесты являются дорогими и трудоемкими, но анализ выгодности затрат был бы положительным, если бы удалось избежать неэффективных инстилляций. Это привело бы к уменьшению рецидивов, предотвращению оперативного вмешательства и сокращению осложнений. Однако пока никакое исследование не показало доказательств клинической эффективности тестов на химиочувствительность при поверхностной переходно-клеточной карциноме. Хотя ожидается сокращение доли рецидивов, использовать тесты на химиочувствительность в клинической практике пока еще слишком рано.

Заключение

Уровень I доказательств свидетельствует о необходимости ранней послеоперационной внутрипузырной инстилляции при всех поверхностных опухолях (степень рекомендаций А). Также рекомендуется дальнейшее лечение 4- и 8-недельными курсами при опухолях промежуточной степени риска (степень рекомендаций А). Поддерживающая терапия в течение до 6 месяцев, вероятно, повышает эффективность лечения, хотя нет убедительных доказательств этого (степень рекомендаций С). Употребление жидкости должно быть ограничено, и уролог должен проследить, чтобы мочевой пузырь был опорожнен до инстилляций (степень рекомендаций С). Пероральное применение десмопрессина может быть назначено во избежание дальнейшего избыточного растворения химиопрепарата (степень рекомендаций С). Ощелачивание мочи с помощью бикарбоната натрия желательно для улучшения действия митомицина С (степень рекомендаций С). Верапамил может быть инстиллирован вместе с адриамицином (степень рекомендаций А) или с другими химиопрепаратами (степень рекомендаций В) для повышения их эффективности. Локальная гипертермия и EMDA являются доступными методами, которые могут быть применены в каждом лечебном учреждении на основании анализа выгодности затрат (степень рекомендаций А).

Литератур а

Kurth K.H., Bouffioux C., Sylvester R., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. ,Brausi M.. The EORTC Genitourinary Group. Treatment of superficial bladder tumors: achievements and needs. Eur Urol. 2000;37:1-9.
Bohle A., Jocham D., Bock P.R.. Intravesical bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C for superficial bladder cancer: a formal meta-analysis of comparative studies on recurrence and toxicity. J Urol. 2003;169:90-95.
Bohle A., Bock P.R.. Intravesical bacille Calmette-Guerin versus mitomycin C in superficial bladder cancer: formal meta-analysis of comparative studies on tumor progression. Urology. 2004;63:682-686discussion 6-7.
Sylvester R.J., Van der Meijden A., Lamm D.L.. Intravesical bacillus Calmette-Guerin reduces the risk of progression in patients with superficial bladder cancer: a meta-analysis of the published results of randomized clinical trials. J Urol. 2002;168:1964-1970.
Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H. et al.. A combined analysis of European Organisation for Research and Treatment of Cancer, and Medical Research Council randomized clinical trials for the prophylactic treatment of stage TaT1 bladder cancer. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council Working Party on Superficial Bladder Cancer. J Urol. 1996;156:1934-1940 , 40-1.
van der Meijden A.P., Sylvester R., Oosterlinck W., et al.. EAU guidelines on the diagnosis and treatment of urothelial carcinoma in situ. Eur Urol. 2005;48:363-371.Teruo M., Watanabe H., Kobayashi Т . Absorption of anti-cancer drugs through bladder epithelium. Urology, 27:148, 1986.
Kamat A.M., Lamm D.L.. Intravesical therapy for bladder cancer. Urology. 2000;55:161-168.
Fujii Y., Kawakami S., Koga F., Nemoto T., Kihara K.. Long-term outcome of bladder papillary urothelial neoplasms of low malignant potential. BJU Int. 2003;92:559-562.
Sylvester R.J., Oosterlinck W., van der Meijden A.P.. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a meta-analysis of published results of randomized clinical trials. J Urol. 2004;171:2186-2190quiz 435.
Van der Meijden A.P.M., Bohle A., Oosterlinck W., et al. Guidelines on non-muscle invasive bladder cancer: European Association of Urology; 2001.
Kaasinen E., Rintala E., Hellstrom P., et al. FinnBladder Group. Factors explaining recurrence in patients undergoing chemoimmunotherapy regimens for frequently recurring superficial bladder carcinoma. Eur Urol 2002; 42: 167-174.
Bouffioux C., Kurth K.H., Bono A., et al. European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Group. Intravesical adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: results of 2 European Organization for Research and Treatment of Cancer randomized trials with mitomycin C and doxorubicin comparing early versus delayed instillations and short-term versus long-term treatment. J Urol. 1995;153:934-941.
Sylvester R.J., Oosterlinck W., Witjes J.A.. The schedule and duration of intravesical chemotherapy in patients with non-muscle invasive bladder cancer: a systematic review of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol 2008; 53: 709-719.
Au J.L., Badalament R.A., Wientjes M.G., et al. Methods to improve efficacy of intravesical mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst. 2001; 93:597-604.
Cliff A.M., Heatherwick B., Scoble J., Parr N.J. The effect of fasting or desmopressin before treatment on the concentration of mitomycin C during intravesical administration. BJU Int. 2000; 86:644-647.
Gasion Burgues J.P., Jimenez Cruz J.F.. Improving efficacy of intravesical chemotherapy. Eur Urol 2006; 50: 225-234.
Stillwell G.K. Electric stimulation and iontophoresis. In: Handbook of Physical Medicine and Rehabilitation, 2nd ed. Edited by F.H. Rrussen. St. Louis: W.B. Saunders Co., chapt. 14, 1971.
Ролевич А.И., Суконко О.Г., Красный С.А., Жуковец А.Г. Внутрипузырный электрофорез доксорубицина при поверхностном раке мочевого пузыря. Результаты проспективного рандомизированного исследования http://urobel.uroweb.ru/news/id-15.
Brausi M., Campo B., Pizzocaro G., Rigatti P., Parma A., Mazza G., Vicini A., Stephen R.L. Intravesical electromotive administration of drugs for treatment of superficial bladder can-cer: A comparative phase II study. Urology 1998; 51:506-509.
Gurpinar Т ., Truong L.D., Wong H.Y., Griffith D.P. Electromotive drug administration to the urinary bladder: an animal model and preliminary results. J. Urol. 1996; 156:1496.
Riedl C.R., Knoll M., Pfluger H.. Detrusor stimulation by intravesical EMDA of bethanechol. J. Endourol., suppl. 10: P7-236, 1996.
Di Stasi S.M., Castagnola M., Vespasiani G., Giannantoni A., Cancrini A., Micali F., Stephen R.L. In vitro study of passive vs electromotive mitomycin С diffusion in human bladder wall. Preliminary results. J Urol 151: 447A, 1994.
Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L.F., Salonia A., Montorsi F., Scattoni V., Roscigno M., Rigatti P. Thermo-Chemotherapy and Electromotive Drug Administration of Mitomycin С in Superficial Bladder Cancer Eradication. A Pilot Study on Marker Lesion. Eur. Urol. 2001. V. 39. P. 95-100.
Di Stasi S., Giannantoni A., Stephen R., Navarra P.., Capelli G., Massoud R., Vespasiani G.. Intravesical electromotive mitomycin c versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol. 2003. V. 170. 777-782.
Giannantoni A., Di Stasi S.M., Chancellor M.B., Constantini E., Porena M.. New frontiers in intravesical therapies and drug delivery. Eur Urol 2006; Vol.50, issue 6: 1183-1193.
Hicks R.M., Ketterer В ., Warren R.C.. The ultrastructure and chemistry of the luminal plasma membrane of the mammalian urinary bladder: a structure with low permeability to water and ions. Phil. Trans. Roy. Soc. London Biol. Sci., 268: 23, 1974.
Meyer J.L. The clinical efficacy of localized hyperthermia. Cancer Res 1984; 44: 4745-4751.
Colombo R., Brausi M., Da Pozzo L. et al.. Thermo-chemotherapy and electromotive drug administration of mitomycin C in superficial bladder cancer eradication a pilot study on marker lesion. Eur Urol. 2001; 39:95-100.
Di Stasi S.M., Giannantoni A., Stephen R.L. et al.. Intravesical electromotive mitomycin C versus passive transport mitomycin C for high risk superficial bladder cancer: a prospective randomized study. J Urol. 2003; 170:777-782.
Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N., et al. Preliminary European results of local microwave hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol. 2004;46:65-71discussion 72.
Colombo R., Da Pozzo L.F., Salonia A., et al. Multicentric study comparing intravesical chemotherapy alone and with local microwave hyperthermia for prophylaxis of recurrence of superficial transitional cell carcinoma. J Clin Oncol. 2003; 21:4270-4276.
Colombo R., Lev A., Da Pozzo L., Freschi M., Gallus G., Rigatti P.. A new approach using local combined microwave hyperthermia and chemotherapy in superficial transitional bladder carcinoma treatment. J Urol 1995; 153: 959-963.
Melchior D., Packer C.S., Johnson T.C., Kaefer M.. Dimethyl sulfoxide: does it change the functional properties of the bladder wall? J Urol 2003; 170: 253-258.
Lu Z., Yeh T.K., Tsai M., Au J.L., Wientjes M.G.. Paclitaxel-loaded gelatin nanoparticles for intravesical bladder cancer therapy. Clin Cancer Res. 2004; 10:7677 -7684.
Eroglu M., Irmak S., Acar A., Denkbas E.B.. Design and evaluation of a mucoadhesive therapeutic agent delivery system for postoperative chemotherapy in superficial bladder cancer. Int J Pharmacol. 2002; 235:51-59.
Le Visage C., Rioux-Leclercq N., Haller M., Breton P., Malavaud B., Leong K.. Efficacy of paclitaxel released from bio-adhesive polymer microspheres on model superficial bladder cancer. J Urol. 2004; 171:1324-1329.
Okamura K., Ono Y., Kinukawa T. et al. Randomized study of single early instillation of (2?R)-4?-O-tetrahydropyranyl-doxorubicin for a single superficial bladder carcinoma. Cancer. 2002;94:2363-2368.
Steinberg G., Bahnson R., Brosman S., Middleton R., Wajsman Z., Wehle M.. The Valrubicin Study Group. Efficacy and safety of valrubicin for the treatment of bacillus Calmette-Guerin refractory carcinoma in situ of the bladder. J Urol. 2000;163:761 -67.
Hendricksen K., Witjes J.A. Treatment of intermediate risk non-muscle invasive blabber cancer. Eur Urol 2007; suppl. 6: 800-808.
Witjes J.A. Management of BCG failures in superficial bladder cancer: a review. Eur Urol 2006; 49: 790-797.
Li D., Gan Y., Wientjes M.G., Badalament R.A., Au J.L.. Distribution of DT-diaphorase and reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate: cytochrome p450 oxidoreductase in bladder tissues and tumors. J Urol 2001; 166: 2500-2505.
Gontero P., Tizzani A.. Intravesical gemcitabine: state of the art. Eur Urol 2007; suppl. 6: 800-808.
Witjes J.A., van der Heijden A.G., Vriesema J.L., Peters G.J., Laan A., Schalken J.A. Intravesical gemcitabine: a phase 1 and pharmacokinetic study. Eur Urol. 2004; 45:182-186.
Palou J., Carcas A., Segarra J. et al. Phase I pharmacokinetic study of a single intravesical instillation of gemcitabine administered immediately after transurethral resection plus multiple random biopsies in patients with superficial bladder cancer. J Urol. 2004;172:485-488.
Serretta V., Galuffo A., Pavone C., Allegro R., Pavone-MacAluso M.. Gemcitabine in intravesical treatment of Ta-T1 transitional cell carcinoma of bladder: phase I-II study on marker lesions. Urology. 2005; 65:65-69.
Gontero P., Casetta G., Maso G. et al. Phase II study to investigate the ablative efficacy of intravesical administration of gemcitabine in intermediate-risk superficial bladder cancer (SBC). Eur Urol. 2004; 46:339-343.
Bonfil R.D., Gonzalez A.D., Siguelboim D. et al. Immunohistochemical analysis of Ki-67, p21waf1/cip1 and apoptosis in marker lesions from patients with superficial bladder tumours treated with vinorelbine intravesical therapy in a preliminary phase I trial. BJU Int. 2001; 88:425 -431.
Bonfil R.D., Russo D.M., Binda M.M., Delgado F.M., Vincenti M.. Higher antitumor activity of vinflunine than vinorelbine against an orthotopic murine model of transitional cell carcinoma of the bladder. Urol Oncol. 2002; 7:159-166.
Harris N.M., Crook T.J., Dyer J.P. et al. Intravesical meglumine gamma-linolenic acid in superficial bladder cancer: an efficacy study. Eur Urol. 2002;42:39-42.
Uchio E.M., Linehan W.M., Figg W.D., Walther M.M.. A phase I study of intravesical suramin for the treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 2003;169:357-360.
Berger A.P., Steiner H., Stenzl A., Akkad T., Bartsch G., Holtl L.. Photodynamic therapy with intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid for patients with recurrent superficial bladder cancer: a single-center study. Urology. 2003; 61:338-341.
Waidelich R., Beyer W., Knuchel R. et al. Whole bladder photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid using a white light source. Urology. 2003;61:332-337.
Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. et al. Photodynamic therapy (PDT) in the treatment of patients with resistant superficial bladder cancer: a long-term experience. J Clin Laser Med Surg. 1998;16:61-68.
Waidelich R., Stepp H., Baumgartner R., Weninger E., Hofstetter A., Kreigmair M.. Clinical experience with 5-aminolevulinic acid and photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer. J Urol 2001; 165: 1904-1907.
Lamm D., Colombel M., Persad R., Soloway M., Bohle A., Palou J., Witjes J.A., Araza H., Buckley R., Brausi M.. Clinical practice recommendations for the management of non-muscle invasive bladder cancer. Eur Urol 2008; suppl. 7: 651-666.
Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E., Nurmi M., Alfthan O.. Alternating mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin instillation prophylaxis for recurrent papillary (stages Ta to T1) superficial bladder cancer. FinnBladder Group. J Urol 1996; 156(1): 56-59.
van der Heijden A.G., Witjes J.A.. Intravesical chemotherapy: an update - new trends and perspectives. EAU Update Series 2003; Vol.1, No.2: 71-79.
Witjes J.A., Caris C.T., Mungan N.A., Debruyne F.M., Witjes W.P.. Results of a randomized phase III trial of sequential intravesical therapy with mitomycin C and bacillus Calmette-Guerin versus mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer. J Urol 1998; 160(5): 1668-1671.
Server Pastor G., Rigabert Montiel M., Banon Perez V. et al. Oral tegafur plus mitomycin versus intravesical mitomycin alone in the prevention of recurrence in stage Ta bladder tumors. Actas Urol Esp. 2003; 27:438-441.
Naito S., Kotoh S., Omoto T. et al. The Kyushu University Urological Oncology Group. Prophylactic intravesical instillation chemotherapy against recurrence after a transurethral resection of superficial bladder cancer: a randomized controlled trial of doxorubicin plus verapamil versus doxorubicin alone. Cancer Chemother Pharmacol. 1998; 42:367 -372.
Tsushima T., Ohmori H., Ohi Y. et al. Intravesical instillation chemotherapy of adriamycin with or without verapamil for the treatment of superficial bladder cancer: the final results of a collaborative randomized trial. Cancer Chemother Pharmacol. 1994; 35:S69-S75.
Greenberg P.L., Lee S.J., Advani R. et al. Mitoxantrone, etoposide, and cytarabine with or without valspodar in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome: a phase III trial (E2995). J Clin Oncol. 2004; 22:1078-1086.
Thomas H., Coley H.M.. Overcoming multidrug resistance in cancer: an update on the clinical strategy of inhibiting p-glycoprotein. Cancer Control. 2003; 10:159-165.
Iwadate Y., Fujimoto S., Namba H., Yamaura A.. Promising survival for patients with glioblastoma multiforme treated with individualised chemotherapy based on in vitro drug sensitivity testing. Br J Cancer. 2003; 89:1896-1900.
Burgues J.P. A chemosensitivity test for superficial bladder cancer based on three-dimensional culture of tumour spheroids from biopsy specimens: Ph.D. dissertation . University of Valencia Medical School; Valencia, Spain; 2005.
Oddens J.R, van der Meijden A.P.M., Sylvester R.. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? Eur Urol. 2004; 46:336-338.
Manyak M.J, Ogan K.. Photodynamic therapy for refractory superficial bladder cancer: long-term clinical outcomes of single treatment using intravesical diffusion medium. J Endourol. 2003; 17:633-639.
Kamuhabwa A.A, Roskams T., D’Hallewin M.A., Baert L., Van Poppel H., de Witte P.A.. Whole bladder wall photodynamic therapy of transitional cell carcinoma rat bladder tumors using intravesically administered hypericin. Int J Cancer. 2003; 107:460-467.
Asanuma H., Arai T., Morimoto Y. et al. Photodynamic therapy with PAD-S31, a new hydrophilic chlorin photosensitizer, in an orthotopic rat bladder tumor model. J Urol. 2005; 174:2016-2021.
Nseyo U.O. Photodynamic Therapy. In Lamm D.L., ed. The Urologic Clinics of North America, Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co.; 1992; 19:591-599.
Nseyo U.O., Crawford E.D., Shumaker B. et al. Photodynamic therapy as an alternative to cystectomy in refractory carcinoma in situ. Proceedings of the American Association of Cancer Research 86th Annual Meeting; 1995 March 18-22; Toronto, Canada: 36: A1856.

Могут предложить:

Инновационные методы терапии, в том числе генную терапию, иммунотерапию, химиотерапию.
Минимально-инвазивные лапароскопические и роботизированные хирургические процедуры.
Передовые технологии реконструкции.
Услуги высококвалифицированных и опытных хирургов.
Конформную 3D и IMRT лучевую терапию.

Израильские исследователи продолжают изучать новые комбинации химиопрепаратов и их дозировки для повышения быстродействия, замедления развития болезни и уменьшения побочных эффектов.

Медицинский сервис «сайт» предлагает услуги организации лечения в частных и государственных клиниках Израиля в кратчайшие сроки, у лучших врачей, в наиболее комфортных условиях пребывания в стране.

Получить консультацию

Рассмотрим подробнее, как проводится лечение цитостатическими средствами при злокачественных опухолях мочевого пузыря.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря, поверхностных формах

Чтобы уменьшить риск возврата болезни после хирургического вмешательства может быть рекомендована химиотерапия непосредственно в мочевой пузырь или внутрипузырная химиотерапия.

Этот вид лечения разрушает патологические клетки. Когда цитостатическое средство вводят в мочевой пузырь, препарат вступает в непосредственный контакт с раковыми клетками, расположенными на слизистой оболочке органа.

Внутрипузырная химиотерапия отличается от внутривенной, которую иногда используют для лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Так как препарат поступает внутрь органа, не развиваются такие побочные эффекты, как тошнота или потеря волос. Цитостатик фактически не всасывается в кровь, поэтому редко оказывает воздействие на остальной организм.

Внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря

Большинству пациентов назначается одна процедура после хирургии. Если существует риск рецидива, то, как правило, необходимо будет больше процедур. Когда такая вероятность является промежуточной, проводится курс лечения, один раз в неделю, на протяжении примерно шести недель.

Промежуточный риск означает:

Папиллярный рак Та, грибоподобный, растет только во внутреннем слое стенки мочевого пузыря. Имеет 1 степень (раковые клетки растут медленно и хорошо идентифицируются) или 2 степень развития опухоли (растут быстрее и выглядят более аномально). Размер новообразования больше 3 см или есть несколько опухолей, либо они постоянно возвращаются.

Опухоль Т1 начала прорастать в слой соединительной ткани под слизистую оболочку, имеет 2 степень, размер менее 3 см в диаметре.

Заказать бесплатный звонок

Как проводится внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря?

Если после назначается химиотерапия, ее выполняют спустя несколько часов.

Когда в моче обнаруживают большое количество крови, процедуру могут отложить до следующего дня. Если будет необходимо дополнительное лечение цитостатиками, его будут выполнять в амбулаторном отделении больницы. После того, как терапия закончится, пациент будет выписан. Врач предоставит подробную информацию по подготовке.

Возможно, специалист предложит ограничить потребление жидкости до химиотерапии при раке мочевого пузыря. Ее большое количество может привести к дискомфортному ощущению переполненности органа, а снижение объема поможет увеличить концентрацию химиопрепарата.

Пациенты, которые принимают диуретики, должны будут отложить их прием на более позднее время после терапии. Также врача необходимо предупреждать о каких-либо других лекарственных средствах, которые принимает больной, а также о возможном недомогании до лечения. Химиотерапия при раке мочевого пузыря будет отложена, если пациент себя плохо чувствует, или имеет место инфекция в моче.

В ходе процедуры медсестра поставит катетер в мочевой пузырь, через который внутрь органа будет поступать жидкость с химиопрепаратом. Чаще всего применяют митомицин-с, доксорубицин или эпирубицин, иногда – гемцитабин.

После того, как цитостатик будет введен, катетер удаляют. Рекомендуется в течение, по крайней мере, часа не мочиться. Это может вызывать определенное неудобство, однако дает время химиопрепарату начать действовать. Иногда катетер оставляют и зажимают, чтобы удерживать лекарство внутри органа. В это время можно, к примеру, прогуливаться.

После того, как обработка заканчивается, можно посетить туалет. Если катетер оставили, химиопрепарат сливают перед его удалением.

В течение шести часов после лечения нужно будет предпринять определенные меры предосторожности, чтобы защитить себя и других от вступления в контакт с цитостатическим средством:

Если пациент – мужчина, избегать разбрызгивания мочи на сидение унитаза. Спускать воду в туалете дважды.
Промывать тщательно кожу с мылом в области гениталий после мочеиспускания, чтобы убрать остатки препарата.
Тщательно мыть руки после посещения туалета.

Выпивать не менее 2-3 литров жидкости в день в течение 48 часов после каждого сеанса лечения, чтобы устранить препарат из мочевого пузыря.

Потенциальные побочные эффекты

Следующие нежелательные явления могут быть следствием воспаления стенки мочевого пузыря (цистита):

Учащенное мочеиспускание.
Боль или жжение в процессе мочеиспускания.
Кровь в моче.

В течение дня – двух состояние должно улучшиться. Облегчит раздражение потребление большого количества жидкости. Может помочь прием болеутоляющих средств.

У некоторых пациентов иногда возникает красная сыпь на руках и ногах. Если это произошло, необходимо обязательно сообщить врачу.

Если состояние не нормализуется, или возникает повышенная температура, изменяется запах или цвет мочи, нужно сразу связаться со специалистом. Симптомы могут означать наличие инфекции в моче.

Защита партнера

Необходимо использовать презерватив во время секса в течение первых 48 часов после химиотерапии при раке мочевого пузыря. Это защищает партнера от любого препарата, который может присутствовать в сперме или вагинальной жидкости.

Контрацепция

Данное лечение является противопоказанием к беременности, поскольку цитостатики могут нанести вред развивающемуся ребенку. Важно использовать эффективные средства контрацепции во время терапии. Этот вопрос можно обсудить с врачом.

Задать вопрос

Химиотерапия при раке мочевого пузыря, инвазивных формах

Химиотерапия – метод, использующий цитостатические препараты в борьбе со злокачественными клетками. При инвазивном раке ее дают внутривенно, и химиопрепараты циркулируют в кровотоке, достигая патологических клеток в любой части организма.

Химиотерапию назначают:

До оперативного вмешательства или облучения, чтобы сократить объем новообразования и снизить вероятность возврата болезни.
В то же время, что и радиотерапию – так называемая химиолучевая терапия, чтобы увеличить результативность лечения.
После хирургического вмешательства, если имеет место высокая вероятность возврата болезни. Однако неизвестно, насколько это эффективно, поэтому обычно ее назначают как часть клинического исследования.
В качестве основного лечения для метастатического рака.

Комбинированные препараты, как правило, дают на протяжении нескольких дней.

Пациент будет получать цитостатики каждые несколько недель в течение ряда месяцев. Препараты гемцитабин и цисплатин часто применяются для лечения данного заболевания. В основном используются следующие комбинации: метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин (MVAC) и цисплатин, метотрексат и винбластин (CMV).

Химиотерапия при метастатическом раке мочевого пузыря

Лечение цитостатическими средствами назначают также, когда опухолевый процесс вышел за границы мочевого пузыря и проник в другие части тела. Химиотерапия может помочь уменьшить или замедлить рост новообразования и ослабить симптомы болезни. Тип лечения будет обусловлен тем, как распространился рак и насколько хорошее физическое состояние у больного. Может быть назначена комбинация химиопрепаратов или один цитостатик.

Многих людей настораживает этот метод в связи с потенциальными побочными эффектами, однако их можно успешно контролировать с помощью лекарств.

Принять решение относительно лечения при метастатическом раке бывает сложно. Важно поговорить с врачом о преимуществах и недостатках терапии для конкретной ситуации. Может принести пользу обсуждение с семьей и близкими людьми. Если пациент решает не делать химиотерапию при раке мочевого пузыря, могут быть использованы другие лекарства и способы борьбы с симптомами. Врач обсудить эти вопросы с больным.

Задать вопрос профессору

Инновационные методы лечения

Микроволновая (лечебная) гипертермия и внутрипузырная химиотерапия при раке мочевого пузыря рассматривается в качестве одного из таких способов лечения.

Во время процедуры введенный в мочевой пузырь зонд направляет тепло на слизистую оболочку органа. В то же время вводится химиопрепарат внутрь. Исследования продолжают выяснять механизм повышения эффективности цитостатического лечения под действием гипертермии.

Внутрипузырная химиотерапия с электрической стимуляцией

Ряд исследований предлагают введение цитостатика митомицина в мочевой пузырь наряду с электрической стимуляцией. Под действием электрического тока клетки поглощают в большем количестве химиопрепарат.

Возможные побочные эффекты

Цитостатические средства способны вызывать определенные нежелательные последствия, однако их можно успешно контролировать с помощью лекарств.

Риск инфицирования. Данный вид лечения способен сократить выработку костным мозгом белых клеток крови, делая человека более склонным к инфекции. Это эффект начинается в основном спустя семь дней после начала терапии, а сопротивляемость организма достигает низшей точки через десять – четырнадцать дней после лечения. Затем количество клеток крови возрастает и обычно возвращается к норме в течение двадцати одного – двадцати восьми дней.
Гематомы или кровотечения. Химиотерапия при раке мочевого пузыря может сократить синтез тромбоцитов, которые содействуют процессу свертывания крови. Важно сообщить врачу, если наблюдаются какие-либо синяки или кровотечения без причины – из носа, десен, сыпь на коже.
Анемия. Развитие анемии вызвано снижением количества красных клеток крови, что станет причиной усталости и одышки. Возможно, потребуется переливание крови, если количество эритроцитов станет слишком низким.
Рвота и тошнота. Эти симптомы могут развиться спустя несколько часов после терапии и длиться до суток. Врачи назначают очень эффективные противорвотные препараты, предотвращающие или снижающие эти признаки.
Может возникнуть воспалительный процесс в полости рта, небольшие язвы. Уменьшить вероятность этого побочного эффекта может потребление большого количества жидкости, а также регулярный и аккуратный уход за зубами с помощью мягкой зубной щетки. Если какие-либо из этих проблем появляются, врач выписывает жидкости для полоскания рта и лекарства, которые предотвращают или борются с инфекцией.
Плохой аппетит. Если пациент не ощущает вкуса пищи во время лечения, можно попробовать заменить некоторые блюда питательными напитками. Их может порекомендовать врач или диетолог больницы.
Выпадение волос. Определенные цитостатические средства способны спровоцировать потерю волос. Если это произошло, есть много способов скрыть с помощью головных уборов, шарфов или париков. Волосы снова начнут расти через три – шесть месяцев после того, как терапия закончится.
Чувство усталости. Многие пациенты ощущают усталость во время лечения, особенно к концу. Нужно постараться сбалансировать периоды отдыха с несложными упражнениями, такими как ходьба, к примеру, когда больной в состоянии это сделать.
Ранняя менопауза. У женщин, которые не достигли менопаузы, она может наступить раньше в связи с лечением. Ее симптомы включают приливы жара и сухость влагалища. Если это происходит, врач в больнице сможет проконсультировать по поводу процедур, которые способны помочь в борьбе с признаками данного явления.

Получить план лечения

Читайте также