Расстройство пищеварения способны спровоцировать не только инфекции или неправильное питание. У некоторых людей часто развивается антибиотик ассоциированная диарея – кишечное недомогание, возникающее на фоне приема антибактериальных препаратов. Лечение такого заболевания зависит от типа поноса, особенностей его протекания и общего состояния пациента.

Причины антибиотик ассоциированной диареи

Основная причина развития антибиотик ассоциированной диареи (ААД) – употребление антибактериальных препаратов. Способ приема может не иметь особого значения, кишечное недомогание развивается и при пероральном употреблении лекарства и при инвазивном введении лекарственных средств.

Гастроэнтерологами также выделяются следующие факторы риска, увеличивающие вероятность развития болезни:

• Одновременное употребление сразу нескольких типов антибиотиков.
• Вредные привычки: курение, принятие антибактериальных лекарственных средств одновременно с алкоголем.
• Хронические болезни органов пищеварения: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит.
• Длительная антибактериальная терапия.
• Длительное нарушение обменных процессов, вызванное гормональным сбоем, авитаминозом.

Перечисленные выше факторы уже являются причиной нарушения баланса микрофлоры кишечника. Вероятность возникновения ААД при сочетании негативных факторов значительно возрастает.

Патогенез

При применении антибактериальных средств широкого спектра в кишечнике человека значительно изменяется качественный и количественный состав сапрофитной флоры. Это приводит к нарушению метаболизма организма, что, в свою очередь, провоцирует рост и доминирование патогенной флоры: Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, C. Difficile, а также подавление нормальной микрофлоры кишечника. Постепенно у больных, принимающих антибиотики, развивается дисбактериоз.

Вероятность развития диарейного синдрома возрастает, если:

• Возраст пациента более 70 или менее 5 лет.
• У больного отмечается повышенная чувствительность к компонентам антибактериального препарата.
• Пациент длительное время принимает антацидные средства.
• У человека есть такие заболевания: сахарный диабет, раковые опухоли, почечная недостаточность хронического характера, воспалительные заболевания оболочки кишечника.
• Пациенту проводилось зондовое кормление, эндоскопические исследования.
• Больной долгое время находится на стационарном лечении.

Наиболее негативное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ оказывают Цефалоспорины, Клиндамицин, Пенициллины широкого спектра. Всего 10% пациентов жалуются на возникновение диарейного синдрома при употреблении Ампициллина, 2-5% – при лечении Тетрациклином, Макролидом, Нитрофурантоином.

Классификация

В зависимости от природы возникновения гастроэнтерологами ААД разделяется на следующие виды:

• Неинфекционная . Такое недомогание у больных развивается достаточно часто. Причиной пищевого расстройства становится влияние антибиотика на моторику кишечного тракта, токсическое действие на слизистую, возможное наличие в лекарственном средстве компонента с послабляющим эффектом.
• Инфекционная . Характеризуется изменением состава эндогенной флоры ЖКТ. При этом заболевании через 2-3 дня после приема антибиотика развивается колонизация слизистой кишечника условно-патогенными бактериями Clostridium difficili.

Хотя инфекционная антибиотикоассоциированная диарея встречается всего в 20% случаев, это недомогание переносится больным гораздо сложнее, чем заболевание, которое имеет неинфекционную природу. Заражение болезнетворными бактериями происходит в условиях стационара. В организм человека микроорганизмы попадают с рук медицинского персонала, медицинских инструментов, поверхностей стола, пола.

Бактерия Clostridium вырабатывает два токсина, которые провоцируют повреждение и воспаление слизистой кишечника, что в дальнейшем приводит к тяжелому расстройству пищеварения.

Симптомы антибиотик ассоциированной диареи

Согласно классификации по степени тяжести антибиотикоассоциированная диарея разделяется на следующие клинические формы:

• Легкая . Жидкий стул наблюдается 3-5 раз за сутки. Кал водянистый, без примесей крови и слизи. При отмене антибиотика состояние пациента стабилизируется.
• Среднетяжелая . При такой форме заболевания у пациента может развиться сегментарный геморрагический колит, который проявляется неоформленным стулом. За день у больного бывает до 15 дефекаций. В кале появляется кровь, слизь. Человек может жаловаться на слабость, лихорадку, боли в животе, которые усиливаются при пальпации. Отмена антибактериального средства частично помогает избавиться от неприятных симптомов, но не во всех ситуациях.
• Тяжелая . При этой форме недомогания понос бывает от 20 до 30 раз за сутки. В кале есть кровь и слизь. Температура тела достигает 39ºC. Отмечаются явные признаки интоксикации: острая болезненность в животе, головная боль, головокружения, сухость во рту. Так как токсины стимулируют выделение воды в просвет кишечника, у человека стремительно развивается обезвоживание. При отмене антибиотика состояние больного улучшается незначительно.

Чаще всего тяжелое течение заболевания наблюдается при инфекционной природе ААД. Также гастроэнтерологи выделяют молниеносную форму заболевания, для которой характерен прогрессированный стремительный рост симптомов: сильная диарея, острая боль в животе, значительное повышение температуры тела. Такая форма антибиотик ассоциированной диареи может развиться у маленьких детей, ослабленных раковых больных, лежачих пациентов пожилого возраста.

Осложнения

Само по себе развитие диарейного синдрома приводит к возникновению осложнения в виде обезвоживания. В дальнейшем у пациента страдает сердечно-сосудистая система, головной мозг. Но опасна антибиотикоассоциированная диарея не только недостатком жидкости и солей в тканях. Так как кишечник заселяет патогенная флора, представляющая собой токсин-продуцирующую анаэробную палочку, постепенно развивается обширная интоксикация организма.

В дальнейшем у больных ААД возникают следующие осложнения:

• Очаговая гиперемия и изъязвление слизистой толстой кишки.
• Ацидоз.
• Развитие кишечной непроходимости из-за атонии толстой кишки.
• Перитонит толстой кишки.
• Перфорация толстой кишки.
• Септический шок.

При формировании мегаколона в толстой кишке болезнетворные бактерии из просвета ЖКТ попадают в системный кровоток. Пациент чувствует сильную боль, которая разливается по всей брюшной полости. Нарастают симптомы сепсиса: высокая температура, спутанность сознания, прекращение мочеиспускания, повышение кровяного давления.

Лечение антибиотик ассоциированной диареи

Гастроэнтерологи всегда начинают лечение антибиотик ассоциированной диареи с диагностических мероприятий и в дальнейшем заменяют или полностью отменяют антибактериальное средство.

Диагностика

Чаще всего на фоне бактериальной инфекции у больного развивается псевдомембранозный колит. Чтобы подтвердить диагноз, пациенту назначают УЗИ брюшной полости или КТ с контрастом, которое позволяет увидеть выраженное утолщение толстой кишки. Также выполняют рентгенологическое исследование и колоноскопию. Более информативна при антибиотик ассоциированной диарее не ректосигмоидоскопия, а фиброколоноскопия, которая позволяет обнаружить на слизистой кишки псевдомембраны.

Кроме исследования кишечника проводятся специальные анализы:

• Анализ кала для определения содержания токсинов.
• Иммуноферментный анализ.
• Бактериальный посев кала.
• Анализ крови (позволяет выявить лейкоцитоз, увеличение креатинина).

Без КТ, рентгенографии или УЗИ анализы не информативны. Обязательно следует уточнять диагноз углубленным обследованием.

Медикаментозное лечение

Установив, что причиной кишечного недомогания является прием антибиотиков, гастроэнтеролог может подобрать другой антибактериальный препарат, более безопасный или полностью отменить употребление лекарств. В дальнейшем противодиарейная терапия строится на приеме пробиотиков и дезинтоксикационных препаратов.

При диарее легкой и среднетяжелой формы протекания пациентам нужно принимать:

• Регидратационные препараты . Практикуется как пероральный прием Регидрона, Нормогидрона, так и капельное вливание раствора Рингера, Ацесоля, Дисоля. Для восполнения недостатка питательных веществ пациенту также проводят капельное вливание раствора Глюкозы.
• Энтеросорбенты . Любое кишечное расстройство провоцирует интоксикацию организма. Но при инфекционной антибиотик ассоциированной диарее в кровь больного поступает огромное количество токсических веществ. Поэтому без применения адсорбентов не обойтись. Обычно в условиях стационара пациентам рекомендуют принимать Активированный уголь. Но достаточно успешно со снятием интоксикации справляются и другие энтеросорбенты: Полисорб, Смекта, Энтеросгель.
• Пробиотики . Основной упор при ААД любой степени делается на пробиотикотерапии. Пациентам назначается прием Линекса, Бифиформа, Бифидумбактерина. Объем энтеробиотика рассчитывается в зависимости от веса больного и особенностей протекания кишечного недомогания. Пить пробиотики нужно долгое время, не менее месяца.

Если выявлено расстройство пищеварения тяжелой степени, дополнительно требуется прием специальных препаратов: Метронидазола или Ванкомицина. Лекарства принимаются 4 раза за сутки, Метранидазол взрослому пациенту назначается в разовой дозе в 250 мг, Ванкомицин – по 125 мг. При заболевании легкой или средне-тяжелой формы необходимо отдавать предпочтение Метронидазолу. Ванкомицин назначается при развитии тяжелой форме ААД и в тех случаях, когда у больного выявлена аллергия на Метронидазол.

В ситуациях, когда невозможна отмена антибиотикотерапии, специалисты придерживаются принципов противодиарейной терапии, максимально приближенной к той, которая проводится при тяжело протекающей антибиотик ассоциированной диарее. Желательно также отказаться от приема антацидных препаратов, которые могут привести к ухудшению состояния больного.

Важно! При ААД любой степени тяжести нельзя назначать пациентам препараты, угнетающие перистальтику (Лоперамид, Имодиум). Их применение может привести к формированию мегаколона, сепсису, токсическому шоку.

Профилактика

Основная роль в профилактике антибиотик ассоциированной диареи отводится пробиотикам. Пациентам, входящим в группу риска (детям и людям пожилого возраста), одновременно с антибактериальными препаратами необходимо обязательно принимать эубиотики. Эти лекарственные средства способствуют заселению кишечника полезными бактериями, препятствующими размножению болезнетворных микроорганизмов.

Для профилактики инфекционной ААД следует соблюдать меры дезинфекции. Медицинским работникам и пациентам следует регулярно мыть руки с мылом. В больничных палатах обязательно проводится тщательная дезинфекция всех поверхностей.

Пациентами должны соблюдаться правила приема антибактериальных препаратов. Ни в коем случае без показаний нельзя самостоятельно начинать лечение антибиотиками любых заболеваний. Использование антибактериальных препаратов возможно только под контролем врача.

Ю.О. Шульпекова
ММА имени И.М. Сеченова

Современная медицина немыслима без применения различных антибактериальных средств. Однако к назначению антибиотиков необходимо подходить обдуманно, помня о возможности развития многочисленных побочных реакций, одной из которых служит антибиотикоассоциированная диарея.

Уже 50-е годы ХХ столетия, с началом широкого применения антибиотиков, была установлена причинно-следственная связь между применением антибактериальных средств и развитием диареи. И сегодня поражение кишечника рассматривается как один из наиболее частых нежелательных эффектов антибиотикотерапии, который наиболее часто развивается у ослабленных больных.

Понятие антибиотикоассоциированной диареи включает случаи появления жидкого стула в период после начала антибактериальной терапии и вплоть до 4-недельного срока после отмены антибиотика (в тех случаях, когда исключены другие причины ее развития). В зарубежной литературе в качестве синонимов также используются термины «нозокомиальный колит», «антибиотикоассоциированный колит».

• 10-25% - при назначении амоксициллина/клавуланата;
• 15-20% - при назначении цефиксима;
• 5-10% - при назначении ампициллина или клиндамицина;
• 2-5% - при назначении цефалоспоринов (кроме цефиксима) или макролидов (эритромицина, кларитромицина), тетрациклинов;
• 1-2% - при назначении фторхинолонов;
• менее 1% - при назначении триметоприма - сульфаметоксазола.

В качестве причин развития антибиотикоассоциированной диареи в развитых странах лидируют производные пенициллина и цефалоспорины, что обусловлено их широким применением. Диарея чаще возникает при пероральном назначении антибиотиков, но ее развитие возможно и при парентеральном и даже трансвагинальном применении.

Патогенез

Антибактериальные препараты способны подавлять рост не только патогенных микроорганизмов, но и симбионтной микрофлоры, населяющей желудочно-кишечный тракт.

Симбиотная микрофлора, населяющая просвет желудочно-кишечного тракта, вырабатывает вещества с антибактериальной активностью (в частности, бактериоцины и короткоцепочечные жирные кислоты - молочную, уксусную, масляную), которые предотвращают внедрение патогенных микроорганизмов и избыточный рост, развитие условно-патогенной флоры. Наиболее выраженными антагонистическими свойствами обладают бифидобактерии и лактобациллы, энтерококки, кишечная палочка. При нарушении естественной защиты кишечника возникают условия для размножения условно–патогенной флоры.

Говоря об антибиотикоассоциированной диарее, с практической точки зрения важно проводить различие между ее идиопатическим вариантом и диареей, обусловленной микроорганизмом Clostridium difficile.

Идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея. Патогенетические механизмы развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи остаются недостаточно изученными. Предполагают, что в ее развитии принимают участие различные факторы.

При назначения антибиотиков, содержащих в своем составе клавулановую кислоту, диарея может развиваться за счет стимуляции двигательной активности кишечника (то есть в таких случаях диарея носит характер гиперкинетической).

При назначении цефоперазона и цефиксима вероятно развитие диареи, носящей характер гиперосмолярной, за счет неполного всасывания этих антибиотиков из просвета кишечника.

Все же наиболее вероятным универсальным патогенетическим механизмом развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи представляется негативное воздействие антибактериальных средств на микрофлору, населяющую просвет желудочно–кишечного тракта. Нарушение состава кишечной микрофлоры сопровождается цепью патогенетических событий, приводящих к нарушению функции кишечника. Название «идиопатическая» подчеркивает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего развитие диареи. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, которые удается выделить в 2–3% случаев, стафиллококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибки. Однако патогенная роль грибков при антибиотикоассоциированной диарее остается предметом дискуссий.

Другим важным последствием нарушения состава кишечной микрофлоры является изменение энтерогепатической циркуляции желчных кислот. В норме первичные (конъюгированные) желчные кислоты поступают в просвет тонкой кишки, где подвергаются чрезмерной деконъюгации под действием измененой микрофлоры. Повышенное количество деконъюгированных желчных кислот поступает в просвет толстой кишки и стимулирует секрецию хлоридов и воды (развивается секреторная диарея).

Клиническая картина

Риск развития идиопатической антибиотикоассоциированной диареи зависит от дозы применяемого препарата. Симптоматика не имеет специфических особенностей. Как правило, отмечается нерезко выраженное послабление стула.

Заболевание, как правило, протекает без повышения температуры тела и лейкоцитоза в крови и не сопровождается появлением патологических примесей в кале (крови и лейкоцитов). При эндоcкопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются. Как правило, идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея не приводит к развитию осложнений.

Лечение

Главным принципом лечения идиопатической антибиотикоассоциированной диареи служит отмена антибактериального препарата или снижение его дозы (при необходимости продолжения лечения). При необходимости назначают антидиарейные средства (лоперамид, диосмектит, алюминий–содержащие антациды), а также средства для коррекции дегидратации.

Целесообразно назначение препаратов–пробиотиков, способствующих восстановлению нормальной микрофлоры кишечника (см ниже).

Диарея, обусловленная микроорганизмом Clostridium difficile

Выделение этой формы антибиотикоассоциированной диареи обосновано ее особым клиническим значением.

Наиболее тяжелое острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile и, как правило, связанное с применением антибиотиков, носит название «псевдомембранозный колит». Причиной развития псевдомембранозного колита почти в 100% случаев является инфекция Clostridium difficile.

Clostridium difficile – облигатно–анаэробная грамположительная спорообразующая бактерия, обладающая природной устойчивостью к большинству антибиотиков. Clostridium difficile способна длительное время сохраняться в окружающей среде. Его споры устойчивы к тепловой обработке. Данный микроорганизм впервые описан в 1935 г. американскими микробиологами Hall и O’Tool при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных и первоначально не рассматривался как патогенный микроорганизм. Видовое название «difficile» («трудный») подчеркивает трудности выделения данного микроорганизма культуральным методом.

В 1977 г. Larson и соавт. выделили из кала больных тяжелой формой антибиотикоассоциированной диареи – псевдомембранозным колитом – токсин, обладающий цитопатическим действием в тканевой культуре. Несколько позже установлен возбудитель, вырабатывающий данный токсин: им оказался Clostridium difficile.

Частота бессимптомного носительства Clostridium difficile у новорожденных составляет 50%, среди взрослого населения – 3–15%, при этом его популяция в составе нормальной микрофлоры кишечника здорового взрослого человека не превышает 0,01–0,001%. Она существенно возрастает (до 15–40%) при приеме антибиотиков, угнетающих рост штаммов кишечной флоры, которые в норме подавляют жизнедеятельность Clostridium difficile (в первую очередь клиндамицина, ампициллина, цефалоспоринов).

Clostridium difficile в просвете кишечника продуцирует 4 токсина. Инвазии микроорганизма в слизистую оболочку кишечника не наблюдается.

Энтеротоксины А и В играют основную роль в развитии изменений со стороны кишечника. Токсин А обладает просекреторным и провоспалительным действием; он способен активировать клетки – участники воспаления, вызывать высвобождение медиаторов воспаления и субстанции Р, дегрануляцию тучных клеток, стимулировать хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов. Токсин В проявляет свойства цитотоксина и оказывает повреждающее действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Это сопровождается дезагрегацией актина и нарушением межклеточных контактов.

Провоспалительное и дезагригирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника.

Интересно, что тяжесть течения инфекции напрямую не связана с токсигенностью различных штаммов возбудителя. У носителей C. difficile может выявляться значительное содержание токсинов в кале без развития клинической симптоматики. Некоторые антибиотики, особенно линкомицин, клиндамицин, ампициллин, у бессимптомных носителей C. difficile стимулируют продукцию токсинов А и В без прироста общей популяции микроорганизма.

Для развития диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, необходимо наличие так называемых предрасполагающих, или триггерных, факторов. Таким фактором в подавляющем большинстве случаев служит антибиотики (прежде всего линкомицин и клиндамицин). Роль антибиотиков в патогенезе диареи сводится к подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в частности резкому снижению количества нетоксигенных клостридий, и созданию условий для размножения условно–патогенного микроорганизма Clostridium difficile. Сообщалось, что даже однократный прием антибиотика может послужить толчком к развитию этого заболевания.

Однако диарея, обусловленная инфекцией C. difficile, может развиваться и в отсутствие антибиотикотерапии, при других условиях, при которых наблюдается нарушение нормального микробного биоценоза кишечника:

• в пожилом возрасте;
• при уремии;
• при врожденных и приобретенных иммунодефицитах (в том числе на фоне гематологических заболеваний, применения цитостатических препаратов и иммунодепрессантов);
• при кишечной непроходимости;
• на фоне хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифического язвенного колита и болезни Крона);
• на фоне ишемического колита;
• на фоне сердечной недостаточности, при нарушениях кровоснабжения кишечника (в том числе при шоковых состояниях);
• на фоне стафилококковой инфекции.

Особенно велика угроза развития псевдомембранозного колита после операций на органах брюшной полости. Сообщалось о развитии псевдомембранозного колита на фоне активного применения слабительных средств.

Место предрасполагающих факторов в патогенезе инфекции C. difficile, по–видимому, можно определить следующим образом: «воздействие предрасполагающих факторов → угнетение нормальной микрофлоры → рост популяции С. difficile → продукция токсинов А и В → повреждение слизистой оболочки толстой кишки».

Основная масса случаев диареи, обусловленной C. difficile, представляет собой случаи внутрибольничной диареи. Дополнительными факторами внутрибольничного распространения инфекции C. difficile служат заражение фекально–оральным (перенос медицинским персоналом или при контакте между больными). Возможно также заражение при эндоскопическом исследовании.

Проявления инфекции C. difficile варьируют от бессимптомного носительства до тяжелых форм энтероколита, которые обозначают термином «псевдомембранозный колит». Распространенность инфекции C. difficile, по данным разных авторов, составляет среди госпитальных больных от 2,7 до 10% (в зависимости от характера фоновых заболеваний).

У 35% больных псевдомембранозным колитом локализация воспалительных изменений ограничены толстой кишкой, в остальных случаях в патологический процесс вовлекается и тонкая кишка. Преимущественное поражение толстой кишки, по–видимому, можно объяснить тем, что это преимущественное место обитания анаэробных клостридий.

Клинические проявления могут развиваться как на фоне приема антибиотика (чаще с 4–го по 9–й день, минимальный срок – спустя несколько часов), так и спустя значительный срок (до 6–10 нед.) после прекращения его приема. В отличие от идиопатической антибиотикоассоциированной диареи, риск развития псевдомембранозного колита не зависит от дозы антибиотика.

Начало псевдомембранозного колита характеризуется развитием обильной водянистой диареи (с частотой стула до 15–30 раз в сутки), нередко с примесью крови, слизи, гноя. Как правило, наблюдается лихорадка (достигающая до 38,5–40°С), умеренные или интенсивные боли в животе схваткообразного или постоянного характера. В крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз (10–20 х 10 9 /л), в отдельных случаях наблюдается лейкемоидная реакция. При выраженной экссудации и значительной потере белка с калом развиваются гипоальбуминемия и отеки.

Описаны случаи развития реактивного полиартрита с вовлечением крупных суставов.

Осложнения псевдомембранозного колита включают: дегидратацию и электролитные нарушения, развитие гиповолемического шока, токсический мегаколон, гипоальбуминемию и отеки вплоть до анасарки. К редким осложнениям относятся перфорация толстой кишки, кишечное кровотечение, развитие перитонита, сепсиса. Для диагностики сепсиса обязательным условием является выявление устойчивой бактериемии при наличии клинических признаков системной воспалительной реакции: температура тела выше 38°С или ниже 36°С; частота сердечных сокращений свыше 90 уд. в минуту; частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или PaCO 2 меньше 32 мм рт.ст.; количество лейкоцитов в крови свыше 12х10 9 /л или меньше 4х10 9 /л или число незрелых форм превышает 10%. Крайне редко наблюдается молниеносное течение псевдомембранозного колита, напоминающее холеру, в этих случаях в течение нескольких часов развивается резкое обезвоживание.

При отсутствии лечения летальность при псевдомембранозном колите достигает 15–30%.

У пациентов, которым для лечения основного заболевания необходимо продолжать антибактериальную терапию, в 5–50% случаев наблюдаются рецидивы диареи, а при повторном применении «виновного» антибиотика частота повторных атак возрастает до 80%.

Диагностика псевдомембранозного колита базируется на 4 основных признаках:

• возникновение диареи после приема антибиотиков;
• выявление характерных макроскопических изменений толстой кишки;
• своеобразная микроскопическая картина;
• доказательство этиологической роли C. difficile.

Среди методов визуализации применяются колоноскопия и компьютерная томография. Колоноскопия позволяет выявить достаточно специфичные макроскопические изменения толстой кишки (в первую очередь прямой и сигмовидной): наличие псевдомембран, состоящих из некротизированного эпителия, пропитанного фибрином. Псевдомембраны на слизистой оболочке кишки обнаруживаются при среднетяжелых и тяжелых формах псевдомембранозного колита и имеют вид желтовато–зеленоватых бляшек, мягких, но плотносвязанных с подлежащими тканями, диаметром от нескольких мм до нескольких см, на слегка приподнятом основании. На месте отторгающихся мембран могут обнаруживаться язвы. Слизистая оболочка между мембранами выглядит не измененной. Образование подобных псевдомембран служит достаточно специфичным признаком псевдомембранозного колита и может служить дифференциально–диагностическим отличием от неспецифического язвенного колита, болезни Крона, ишемического колита.

При микроскопическом исследовании определяется, что псевдомембрана содержит некротизированный эпителий, обильный клеточный инфильтрат и слизь. В мембране происходит размножение микроорганизмов. В подлежащей интактной слизистой оболочке и подслизистой основе видны полнокровные сосуды.

При более легких формах заболевания изменения слизистой могут ограничиваться лишь развитием катаральных изменений в виде полнокровия и отека слизистой оболочки, ее зернистости.

При компьютерной томографии можно выявить утолщение стенки толстой кишки и наличие воспалительного выпота в брюшной полости.

Использование методов, позволяющих доказать этиологическую роль C. difficile, представляется наиболее строгим и точным подходом в диагностике антибиотикоассоциированной диареи, вызванной этим микроорганизмом.

Бактериологическое исследование анаэробной порции микроорганизмов фекалий малодоступно, дорогостояще и не отвечает клиническим запросам, т.к. занимает несколько дней. Кроме того, специфичность культурального метода низка вследствие широкой распространенности бессимптомного носительства данного микроорганизма среди госпитальных больных и пациентов, принимающих антибиотики.

Поэтому методом выбора признано выявление токсинов, продуцируемых C. difficile, в кале больных. Предложен высокочувствительный и специфичный метод выявления токсина В с использованием тканевой культуры. При этом можно количественно оценить цитотоксическое действие фильтрата фекалий больного на тканевую культуру. Однако применение этого метода экономически невыгодно, он используется лишь в немногих лабораториях.

Реакция латекс-агглютинации для выявления токсина А C. difficile позволяет менее чем за 1 ч установить наличие токсина А в фекалиях. Чувствительность метода - около 80%, специфичность - более 86%.

С начала 90-х годов XX века в большинстве лабораторий используется иммуноферментный анализ для выявления токсина А или токсинов А и В, что повышает информативность диагностики. Преимуществами метода служат простота и быстрота выполнения. Чувствительность составляет 63-89%, специфичность - 95-100%.

Лечение антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией Clostridium difficile

Поскольку антибиотикоассоциированную диарею, обусловленную микроорганизмом C. difficile, можно квалифицировать как инфекционную диарею, при установлении этого диагноза целесообразно изолировать пациента в целях профилактики заражения окружающих лиц.

Обязательным условием является отмена антибактериального средства, вызвавшего появление диареи. Во многих случаях уже эта мера приводит к купированию симптомов болезни.

При отсутствии эффекта и при наличии тяжелого течения клостридиального колита необходима активная тактика лечения.

Назначаются антибактериальные препараты (ванкомицин или метронидазол), подавляющие рост популяции C. difficile.

Ванкомицин плохо всасывается из просвета кишечника, и здесь его антибактериальное действие осуществляется с максимальной эффективностью. Препарат назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в сутки. Лечение продолжают в течение 7-14 суток. Эффективность ванкомицина составляет 95-100%: в большинстве случаев инфекции C. difficile при назначения ванкомицина лихорадка исчезает через 24-48 ч, к концу 4-5-х суток прекращается диарея. При неэффективности ванкомицина следует задуматься о другой возможной причине диареи, в частности, дебюте неспецифического язвенного колита.

В качестве альтернативы ванкомицину может выступать метронидазол, обладающий сравнимой с ванкомицином эффективностью. Преимущества метронидазола - существенно меньшая стоимость, отсутствие риска селекции ванкомицинустойчивых энтерококков. Метронидазол назначают внутрь по 0,25 г 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2-3 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Еще один антибиотик, эффективный при псевдомембранозном колите - бацитрацин, относящийся к классу полипептидных антибиотиков. Его назначают по 25000 МЕ внутрь 4 раза в сутки. Бацитрацин практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата. Высокая стоимость этого препарата, частота развития побочных эффектов ограничивают его применение.

При невозможности перорального назначения этих антибактериальных средств (при крайне тяжелом состоянии больного, динамической кишечной непроходимости), метронидазол применяется внутривенно по 500 мг каждые 6 ч; ванкомицин вводится до 2 г в сутки через тонкокишечный или ректальный зонд.

При наличии признаков дегидратации назначают инфузионную терапию для коррекции водно-электролитного баланса.

С целью сорбции и удаления клостридиальных токсинов и микробных тел из просвета кишечника рекомендуется назначение энтеросорбентов и препаратов, понижающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит).

Назначение антидиарейных средств и спазмолитиков противопоказано из-за опасности развития грозного осложнения - токсической мегаколон.

У 0,4% больных с наиболее тяжелыми формами псевдомембранозного колита, несмотря на проводимую этиотропную и патогенетическую терапию, состояние прогрессивно ухудшается и возникает необходимость проведения колэктомии.

Лечение рецидивов инфекции Clostridium difficile проводят по схеме ванкомицин или метронидазол per os в течение 10-14 дней, затем: холестирамин по 4 г 3 раза в сутки в сочетании с лактобактерином по 1 г 4 раза в день в течение 3-4 нед. и ванкомицин по 125 мг через день в течение 3 нед.

Для профилактики рецидивов показано назначение лечебных дрожжей Saccharomyces boulardii по 250 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед.

Сравнительная характеристика клинических особенностей идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной инфекцией C. difficile, и подходов к лечению представлены в таблице 1.

Таблица 1.
Сравнительная характеристика идиопатической антибиотикоассоциированной диареи и диареи, связанной с инфекцией C. difficile

Характеристика	Диарея, связанная с инфекцией C. difficile	Идиопатическая антибиотикоассоциированная диарея
Наиболее частые «виновные» антибиотики	Клиндамицин, цефалоспорины, ампициллин	Амоксициллин/клавуланат, цефиксим, цефоперазон
Вероятность развития в зависимости от дозы антибиотика	Слабая	Сильная
Отмена препарата	Диарея часто персистирует	Обычно ведет к разрешению диареи
Лейкоциты в кале	Выявляются у 50–80%	Не выявляются
Колоноскопия	Признаки колита у 50%	Патологии нет
Компьютерная томография	Признаки колита у 50% больных	Патологии нет
Осложнения	Токсическая мегаколон, гипоальбуминемия, дегидратация	Крайне редко
Эпидемиология	Внутрибольничные эпидемические вспышки, хроническое носительство	Спорадические случаи
Лечение	Ванкомицин или метронидазол, лечебные дрожжи	Отмена препарата, антидиарейные средства, пробиотики

Возможность применения пробиотиков в профилактике и лечении антибиотикоассоциированной диареи

В настоящее время большое внимание уделяется изучению эффективности различных препаратов класса пробиотиков, в состав которых входят представители основной микрофлоры кишечника.

Лечебный эффект пробиотиков объясняется тем, что микроорганизмы, входящие в их состав, замещают функции собственной нормальной кишечной микрофлоры в кишечнике:

• создают неблагоприятные уcловия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов за счет продукции молочной кислоты, бактериоцинов;
• участвуют в синтезе витаминов В 1 , В 2 , В 3 , В 6 , В 12 , Н (биотина), РР, фолиевой киcлоты, витаминов К и Е, аскорбиновой киcлоты;
• создают благоприятные уcловия для всасывания железа, кальция, витамина D (за счет выработки молочной кислоты и снижения рН);
• лактобациллы и энтерококк в тонкой кишке осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и cложных углеводов (в том чиcле при лактазной недостаточности);
• выделяют ферменты, облегчающие переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин-фосфатаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока);
• бифидум–бактерии в толстой кишке расщепляют не всосавшиеся компоненты пищи (углеводы и белки);
• участвуют в метаболизме билирубина и желчных киcлот (образовании стеркобилина, копростерина, дезоксихолевой и литохолевой киcлот; способствуют реабсорбции желчных киcлот).

Сложность организации оценки эффекта и сравнения действий различных пробиотиков заключается в том, что в настоящее время отсутствуют фармакокинетические модели для исследования у человека сложных биологических веществ, состоящих из компонентов с различной молекулярной массой и не поступающих в системный кровоток.

Все же в отношении некоторых лечебных микроорганизмов получены убедительные данные в отношении профилактики и лечения антибиотикоассоциированной диареи.

1. Saccharomyces boulardii в дозе 1 г/сут. предотвращает развитие антибиотикоассоциированной диареи у пациентов, находящихся на искусственном питании через катетер; также они предотвращают рецидивы инфекции Clostridium difficile.
2. Назначение Lactobacillus GG приводит к значительному уменьшению выраженности диареи.
3. Saccharomyces boulardii в сочетании с Enterococcus faecium или Enterococcus faecium SF68 показали себя как эффективные агенты в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.
4. Enterococcus faecium (10 9 КОЕ/сут.) cнижает частоту развития антибиотикоассоциированной диареи с 27% до 9%.
5. Bifidobacterium longum (10 9 КОЕ/сут.) предупреждает эритромицин–ассоциированные нарушения функций желудочно–кишечного тракта.
6. При сравнительной оценке эффективности Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis: все пробиотики оказались эффективнее плацебо в профилактике антибиотикоассоциированной диареи.

В качестве пробиотика для профилактики развития антибиотикоассоциированной диареи и восстановления функции кишечника после отмены антибактериального средства можно рекомендовать препарат Линекс. В состав препарата входит комбинация живых лиофилизированных молочнокислых бактерий – представителей естественной микрофлоры из разных отделов кишечника: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus, Enterococcus faecium. Для включения в состав препарата отобраны штаммы, характеризующиеся устойчивостью к большинству антибиотиков и химиотерапевтических средств и способные к дальнейшему размножению в течение нескольких поколений, даже в условиях антибактериальной терапии. В специальных исcледованиях было показано, что переноса резистентности от данных микробов к другим кишечным обитателям не происходит. Состав Линекса можно охарактеризовать как «физиологичный», поскольку в состав комбинации входят виды микробов, относящиеся к классам основных обитателей кишечника и играющие наиболее важную роль в продукции короткоцепочечных жирных кислот, обеспечении трофики эпителия, антагонизма по отношению к условно патогенной и патогенной микрофлоре. За счет включения в состав Линекса молочнокислого стрептококка (Enterococcus faecium), обладающего высокой ферментативной активностью, действие препарата распространяется также на верхние отделы кишечника.

Линекс выпускается в форме капсул, содержащих не менее 1,2х10 7 КОЕ живых лиофилизированных бактерий. Все три штамма бактерий Линекса устойчивы к воздействию агрессивной среды желудка, что позволяет им беспрепятственно достичь всех отделов кишечника, не теряя свою биологическую активность. При применении у детей раннего возраста содержимое капсулы можно развести в небольшом количестве молока или другой жидкости.

Противопоказанием к назначению Линекса служит гиперчувствительность к компонентам препарата. О передозировке Линекса сообщений нет. Побочные эффекты не зарегистрированы. Проведенные исcледования показали отсутствие тератогенного эффекта лиофилизированных бактерий. Нет сообщений о побочных эффектах использования Линекса в периоды беременности и лактации.

Нежелательные лекарственные взаимодействия Линекса не отмечены. Препарат можно применять одновременно с антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.

Список литературы Вы можете найти на сайте rmj.ru

• Неоформленный (жидкий) стул три и более раз на протяжении не менее двух суток во время приема антибиотиков или в течение двух месяцев после него:
  • стул может быть от 3-5 до 20-30 раз в день в тяжелых случаях;
  • стул обычно водянистый, иногда с примесью крови и слизи;
  • у некоторых больных может наблюдаться чередование нормального оформленного стула с жидким, у других - , постоянная, которая длится до нескольких недель или даже месяцев.
• Дискомфорт в животе.
• Боль в животе без четкой локализации (расположения).
• Возможно повышение температуры тела до субфебрильных цифр (37–37,5°C), при длительном тяжелом течении заболевания температура тела повышается до 40° С.

Формы

В зависимости от тяжести течения различают несколько форм заболевания.

• Легкая форма. Появляются незначительные боли и дискомфорт в животе, частота стула не превышает 3-5 раз в сутки. Отмена антибактериальной терапии (применения антибактериальных препаратов), как правило, приводит к исчезновению симптомов (многократного жидкого стула). Клиническая форма называется «Mildillness» (умеренное недомогание).
• Среднетяжелая форма. Стул частый, до 10-15 раз в сутки, с примесью слизи и крови, наблюдается повышение температуры тела, боли в животе, усиливающиеся при пальпации (ощупывании). Отмена антибиотиков не приводит к полному исчезновению симптомов. Как правило, при такой форме развивается сегментарный геморрагический колит (воспаление слизистой оболочки толстой кишки на отдельном участке, сопровождающееся кровотечением).
• Тяжелая форма. Состояние больных очень тяжелое, температура тела повышается до 39º Си более, частота стула достигает 20-30 раз в сутки, часто развиваются осложнения (например, перфорация (разрыв) кишечника, обезвоживание (дегидратация) и др.). Проявляется псевдомембранозным колитом (острым воспалительным заболеванием кишечника, вызванным микроорганизмом Clostridiumdifficile ).
• Фульминантная форма (молниеносная). Для этой формы характерно очень быстрое прогрессирование симптомов заболевания: резкое повышение температуры тела до 40° С, очень резкие и сильные боли в животе (картина « острого живота»), частый жидкий стул быстро сменяется запорами и кишечной непроходимостью (нарушением движения пищи и каловых масс по кишечнику). Эта форма заболевания часто развивается у ослабленных больных, которые, например, получают лечение по поводу злокачественных опухолей (рака, неконтролируемого организмом разрастания клеток и тканей, ведущего к нарушению функций органов).

Причины

• Антибиотикотерапия (применение антибактериальных препаратов). Чаще всего антибиотик-ассоциированная диарея развивается после приема:
  • пенициллинов (группа антибиотиков, продуцируемых (вырабатываемых) грибками рода Penicillium; первые в мире антибактериальные препараты);
  • антибиотиков класса цефалоспоринов (бактерицидные (убивающие бактерии) антибиотики широкого спектра действия, в том числе против микробов, устойчивых к пенициллинам) - часто второго-третьего поколения;
  • макролидов - эффективных природных антибактериальных препаратов последнего поколения (диарея развивается относительно редко) и некоторых других.

Вероятность развития антибиотик-ассоциированной диареи возрастает:

• при одновременном приеме нескольких антибактериальных препаратов;
• при использовании химиотерапии, антинеопластических препаратов (для лечения опухолей), иммуносупрессивной терапии (подавляющей деятельность и активность иммунной системы);
• при приеме препаратов золота, нестероидных противовоспалительных средств (негормональных противовоспалительных препаратов);
• при приеме антидиарейных препаратов (для лечения );
• при приеме нейролептиков (психотропных препаратов - для лечения психических расстройств).

Кроме того, большое значение имеет наличие сопутствующих заболеваний, их тяжесть, общее состояние пациента. Так, например, риск развития тяжелой антибиотик-ассоциированной диареи возрастает:

• при хронических заболеваниях кишечника (например, хроническом колите (воспалении кишечника));
• при злокачественных (онкологических) опухолях кишечника;
• при ;
• после операций на органах брюшной полости;
• после приема цитостатиков (лекарственных препаратов, останавливающих деление клеток);
• при длительном нахождении в стационаре (при присоединении сопутствующих заболеваний);
• после частых диагностических манипуляций на кишечнике (например, колоноскопии и ректороманоскопии - диагностических процедур, во время которых врач осматривает и оценивает состояние внутренней поверхности толстой кишки при помощи специального оптического инструмента (эндоскопа)).

Диагностика

• Анализ жалоб и анамнеза заболевания: когда (как давно) появилась , сколько раз в день, какие лекарства принимал пациент и с каким результатом, уточняется, проводилась ли антибактериальная терапия в течение последних двух месяцев, какими препаратами.
• Анализ анамнеза жизни: уточняется наличие каких-либо хронических заболеваний, особенно желудочно-кишечного тракта (например, ), проводилась ли когда-либо раньше антибиотикотерапия и с какими последствиями.
• Осмотр: врач обращает внимание на возможное наличие признаков обезвоживания (общая слабость пациента, сухая дряблая кожа, сухой язык и так далее), пальпирует (ощупывает) область живота (отмечается усиление боли), выслушивает перистальтику (волнообразное сокращение стенок кишечника, продвигающее пищевой комок). При фульминантном (молниеносном) течении заболевания состояние больного очень тяжелое, наблюдается картина « острого живота»:
  • сильные боли в животе;
  • снижение артериального давления;
  • резкое повышение температуры тела, частоты пульса и дыхания.
• Лабораторные методы обследования.
  • Общий анализ крови: позволяет обнаружить признаки воспаления в организме (повышение уровня лейкоцитов (белых кровяных клеток), повышение уровня СОЭ (скорость оседания эритроцитов (красных кровяных клеток), неспецифический признак воспаления)).
  • Общий анализ мочи: позволяет выявить повышенный уровень белка, лейкоцитов, эритроцитов.
  • Биохимический анализ крови: обнаруживается повышение острофазных белков (белков крови, которые вырабатываются в печени в ответ на развитие воспалительного процесса в организме), гипоальбуминения (содержание альбумина (основного белка крови) в крови ниже 35 грамм/литр).
  • Анализ кала: выявляется повышенное содержание лейкоцитов (в норме могут обнаруживаться только единичные клетки), что свидетельствует о наличии воспаления в организме.
  • Бактериологический метод диагностики - посев кала на специальные питательные среды с целью выращивания культуры (колонии) микроорганизмов, содержащихся в нем (например, бактерия Clostridiumdifficile ), и определения их чувствительности к антибиотикам. Также в рамках этого метода проводят исследование цитопатического (токсичного (ядовитого) для клеток) эффекта в культуре микроорганизмов: выделенные микробы в разных количествах подсаживают в колонии живых клеток, это позволяет выявить минимальную концентрацию токсина (отравляющего вещества, вырабатываемого микроорганизмами).
  • Полимеразная цепная реакция (метод ПЦР-диагностики) - высокоточный метод диагностики, позволяющий обнаружить ДНК (дезоксирибонуклеиновую кислоту - структуру, обеспечивающую хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы живого организма) возбудителя заболевания в исследуемом образце и работать с большим разнообразием микроорганизмов, которые не удается по тем или иным причинам размножать в лабораторных условиях.
  • Иммуноферментный анализ (ИФА) – комплексная методика, которая позволяет выявить специфические токсины Clostridiumdifficile А и В (подвиды отравляющих веществ, вырабатываемых микробом).
• Инструментальные методы исследования.
  • Эндоскопические методы (осмотр внутренней поверхности толстой кишки при помощи специального оптического инструмента - эндоскопа) исследования кишечника:
    • колоноскопия – осмотр с помощью длинного гибкого эндоскопа,
    • ректороманоскопия – осмотр с помощью ректоскопа - жесткой металлической трубки, которая вводится в прямую кишку и позволяет оценить состояние слизистой на протяжении 25-30 см от анального отверстия.
• Биопсия кишечника (взятие маленького кусочка ткани исследуемого органа специальной длинной иглой для дальнейшего исследования его под микроскопом).
• Компьютерная томография (КТ) с контрастированием - вид рентгеновского обследования с введением в организм контраста (специального вещества, видимого на рентгеновских снимках), позволяющий получить на компьютере послойное изображение органов. На снимках обнаруживаются: уплотнение стенки толстой кишки, симптом « аккордеона» (различное накопление контраста в просвете кишечника и на поврежденной слизистой оболочке кишки), симптом « мишени» - снижение накопления (впитывания контраста клетками) введенного контраста.
• Консультация .

Лечение диарея антибиотик-ассоциированного

• Отмена приема антибиотиков.
• Диетический стол №4по Певзнеру. Употребление продуктов, которые способствуют уменьшению : риса, бананов, печеного картофеля, тостов, киселей. Исключение из рациона жирной, жареной, острой и молочной пищи. Питание частое, малыми порциями.
• Достаточное употребление жидкости, так как в связи с упорной диареей часто возникает обезвоживание.
• При выявлении определенного возбудителя (например, клостридии - бактерии Clostridiumdifficile ) проводится специфическая (направленная против конкретного микроорганизма) терапия антиклостридиальными средствами.
• Дезинтоксикационная терапия (устранение действия токсинов – отравляющих веществ, выделяемых микроорганизмами).
• Устранение дегидратации (лечение обезвоживания):
  • пероральный (через рот) прием солевых растворов,
  • внутривенное введение солевых растворов.
• Восстановление нормальной микрофлоры кишечника - прием пробиотиков (препаратов, содержащих микроорганизмы, характерные для нормальной микрофлоры кишечника человека: определенных видов лактобацилл, бифидобактерий, энтерококков, а также лечебных дрожжей – сахаромицет). Применяется только после проведения всех вышеперечисленных методов.
• Хирургическое лечение: при тяжелом и фульминантном (молниеносном) течении заболевания необходимо удаление пораженной части кишечника.

Осложнения и последствия

• Обезвоживание организма, нарушение обмена веществ.
• Снижение артериального давления.
• Токсический мегаколон (расширение участка толстой кишки, утрата сократительной способности, что ведет к длительной задержке каловых масс в кишке и вызывает интоксикацию (отравление организма)).
• Суперинфекции (повторное развитие инфекционного заболевания, если изначально оно не было должным образом вылечено)
• Снижение качества жизни больного.

Профилактика диарея антибиотик-ассоциированного

• Рациональное применение антибиотиков – строго по назначению врача.

Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Catad_tema Дисбактериоз - статьи

Антибиотик-ассоциированная диарея -новая проблема цивилизации

Ю.П.Успенский, Ю.А.Фоминых
ГБОУ ВПО СЗГМУ им.И.И. Мечникова, Санкт-Петербург

Несмотря на прогресс во многих областях медицинской науки, современная цивилизация вынуждена сталкиваться с новыми и новыми проблемами. Известно, что одной из них является развитие нежелательных реакций на фоне применения разных фармакологических препаратов. В частности, данная информация верна для средств антибактериальной терапии. Высокая частота использования разнообразных антибиотиков, а также нерациональное и порой необоснованное назначение данных препаратов оказывает свой негативный вклад на организм человека в целом. Наиболее частыми неблагоприятными явлениями на фоне проводимой антибактериальной терапии являются аллергические, токсико-аллергические и диспепсические реакции. Кроме того, отдельного внимания заслуживают развитие антибиотик-устойчивых штаммов патогенных микроорганизмов, нарушение микробного баланса и возникновение антибиотик-ассоциированных состояний. Разработка новых мощных антибактериальных препаратов широкого спектра действия способствует актуализации проблемы дисбактериозов. Учитывая изложенную информацию, определенное опасение вызывает возможность приобретения многих препаратов антибактериального ряда в фармацевтической сети без рецепта доктора, неосведомленность населения и некоторых практикующих врачей о высоком риске неоправданного и нерационального применения этих средств. Таким образом, развитие антибиотик-ассоциированных состояний является новой проблемой цивилизации и представляет одну из актуальных задач современной медицины.

Антибактериальная терапия и внутренняя экосистема организма
В настоящее время доказано, что антибактериальные средства оказывают влияние на внутреннюю экологическую систему человека. Известно, что микробная составляющая организма человека представлена на коже, в дыхательных путях, мочеполовых органах, но главным образом в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В пищеварительной системе численность и разнообразие разных микроорганизмов возрастает в прокто-каудальном направлении, максимальное количество представлено в толстой кишке. Микробиота представляет собой уникальную надорганизменную структуру, находящуюся в организме здорового человека в равновесном состоянии. Система «организм человека (макроорганизм) - нормальная микрофлора (микроорганизм)» находится в состоянии баланса . Однако поддержание сбалансированного состояния данной системы является сложным процессом и подвергается воздействию ряда факторов. Количество разнообразных влияний на организм человека и его микробиоценоз очень выраженное. К числу наиболее значимых негативных факторов для микробиоты принято относить следующие влияния :

ятрогенные воздействия (антибактериальная терапия, лечение гормонами, цитостатиками, инвазивные диагностические процедуры, оперативные вмешательства);

нарушение питания (дефицит пищевых волокон, несбалансированное питание по составу нутриентов и минорных компонентов, нерегулярное питание и т.д.);

стрессы различного генеза, особенно хроническое длительное воздействие;

острые инфекционные заболевания ЖКТ;

снижение иммунного статуса организма человека различного генеза;

ксенобиотики различного происхождения;

нарушение биоритмов;

заболевания внутренних органов (прежде всего органов пищеварения);

функциональные нарушения моторики кишечника;

неблагоприятные условия окружающей среды;

гиподинамия и др.

Таким образом, вследствие негативного воздействия на организм человека все перечисленные факторы, в том числе антибактериальная терапия, способствуют нарушению микробиоты и приводят к формированию дисбиоза кишечника. Согласно определению отраслевого стандарта (ОСТ 91500.11.004-2003), дисбактериоз кишечника представляет собой клинико-лабораторный синдром, характеризующийся нарушением качественного и/или количественного состава микробиоты кишечника с последующим развитием иммунологических, метаболических нарушений и желудочно-кишечных расстройств. В данной связи актуально высказывание академика РАМН директора Института питания ВА.Тутельяна (2002 г.) о том, что «...относительно недавно кишечная микрофлора, в частности бактерии толстой кишки, стали расцениваться как основная детерминанта здоровья и заболеваний у людей...». Таким образом, неудивительно, что нарушение микробиоты кишки способствует развитию разнообразных гастроинтестинальных симптомов (абдоминального болевого синдрома, проявлений кишечной диспепсии, нарушений стула, изменения аппетита и др.), ослабления иммунной системы и многих других патологических состояний в организме человека .

В литературе данные изменения, развивающиеся на фоне антибактериальной терапии, получили название антибиотик-ассоциированных состояний, а нозологические формы - антибиотик-ассоциированных колитов или антибиотик-ассоциированной диареи (ААД) .

Взаимосвязь антибактериальных средств и частоты возникновения ААД

Согласно современному определению ААД представляет собой наличие 3 или более эпизодов неоформленного стула в течение 2 или более последовательных дней, развившихся на фоне или в течение 2 мес после применения антибактериальных препаратов. В общей популяции населения появление симптомов ААД встречается у 5-30% лиц, получающих антибиотики .

Сопряженность использования разных антибактериальных препаратов и риска развития антибиотик-ассоциированных состояний разная (см. таблицу).

ААД
Принято подразделять ААД на 2 варианта: идиопатическую ААД и диарею, обусловленную микроорганизмом Clostridium difficile.

Идиопатическая ААД неинфекционной природы обусловливает до 80% всех случаев антибиотик-ассоциированных состояний. Согласно используемому статистическому рубрификатору МКБ-10 вариант клинического диагноза К52.9 -неинфекционный гастроэнтерит и колит неуточненный. Термин «идиопатическая» подчеркивает, что при этом состоянии в большинстве случаев не удается выявить конкретного возбудителя, вызывающего развитие заболевания. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются Clostridium perfrigens, бактерии рода Salmonella, стафилококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибы.

Факторами риска для развития идиопатической ААД являются:

возраст до 5 лет и старше 65 лет;

тяжелые соматические заболевания в анамнезе;

хронические заболевания органов пищеварения;

несоблюдение режима приема (слишком короткий или длительный курс, частая смена антибиотиков);

высокие дозы антибиотиков.

Патогенетические механизмы развития идиопатической ААД остаются недостаточно изученными. Диарея может развиваться из-за стимуляции двигательной активности кишечника собственно антибактериальным препаратом (например, клавулановой кислотой) - гиперкинетическая диарея; за счет неполного всасывания некоторых антибиотиков из просвета кишечника (цефоперазон и цефиксим) - гиперосмолярная диарея). Наиболее вероятным патогенетическим механизмом возникновения идиопатической ААД считается нарушение состава кишечной микрофлоры, в результате которого развивается чрезмерная деконъюгация желчных кислот, поступающих в просвет толстой кишки и стимулирующих секрецию хлоридов и воды (секреторная диарея) .

Риск развития идиопатической ААД зависит от дозы применяемого препарата. Как правило, данный вариант ААД протекает с умеренным диарейным синдромом, наличие патологических примесей в кале, лихорадки не характерно. Иногда нарушение стула сопровождается болевым абдоминальным синдромом, связанным с усилением двигательной активности кишечника. При эндоскопическом исследовании воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки не выявляются. Как правило, развитие осложнений для идиопатической ААД не характерно.

ААД инфекционной природы (10-20% случаев) принципиально отличается от идиопатической ААД, обусловлена колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами разных бактерий. Наиболее тяжелое острое воспалительное заболевание кишечника, вызванное микроорганизмом Clostridium difficile и, как правило, связанное с применением антибиотиков, называется «псевдомембранозный колит» - (ПМК). Причина развития данного заболевания почти в 100% случаев - инфекция C. difficile.

C. difficile является облигатно-анаэробной грам-положительной спорообразующей бактерией с природной резистентностью к большинству антибиотиков, токсинобразующие штаммы которой являются основным возбудителем госпитальных колитов, в том числе и наиболее тяжелого ПМК с высокой летальностью до 15-30% случаев .

Впервые данный микроорганизм был описан в 1935 г. американскими микробиологами I.Hall и E.O’Tool при исследовании кишечной микрофлоры новорожденных . Частота бессимптомного носительства C. difficile у новорожденных достигает 50%, среди взрослого населения - 3-15%, существенно возрастает (до 15-40%) при приеме антибиотиков. Роль антибиотиков в патогенезе диареи сводится к подавлению нормальной микрофлоры кишечника, в частности к резкому снижению количества нетоксигенных клостридий, и созданию условий для размножения C. difficile и перехода их в токсинобразующие формы. C. difficile продуцирует несколько токсинов, не инвазируя слизистую оболочку кишечника. Токсин А (энтеротоксин) инициирует повреждение колоноцитов и вызывает диарею, обладает просекреторным и провоспалительным действием, способен активировать провоспалительные клетки, высвобождая медиаторы воспаления и субстанцию Р. Токсин В (цитотоксин) оказывает повреждающее действие на колоноциты и мезенхимальные клетки. Провоспалительное и дезагрегирующее действие токсинов А и В приводит к значительному повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника .

Впервые клинический случай ПМК был описан в 1893 г. американским хирургом J.Finney. Однако этиологическая роль C. difficile в развитии ПМК была установлена позднее, в 1997 г., американским исследователем J.Bartlett. Согласно МКБ-10 клинический диагноз А04.7 - энтероколит, вызванный C. difficile.

К доказанным факторам риска развития диареи, обусловленной микроорганизмом C. difficile, относятся:

пожилой возраст пациента;

перенесенная ранее ААД;

длительное пребывание в стационаре;

пребывание в отделении интенсивной терапии;

пребывание в одной палате с пациентом, страдающим диареей, вызванной C. difficile (микроорганизм сохраняется в палатах более 40 дней после выписки инфицированного больного);

антибактериальная терапия;

иммуносупрессивная терапия;

применение назогастрального зонда;

недавно перенесенное хирургическое вмешательство.

В отличие от идиопатической ААД риск развития ПМК не зависит ни от дозы антибиотика, ни от кратности, ни от способа введения препарата. Клиническая картина ПМК характеризуется наличием интенсивных схваткообразных болей в животе (до развития диареи или на фоне развития пареза кишечника наблюдается клиническая картина «острого живота») , жидкого стула до 20-25 раз в сутки с патологическими примесями крови, слизи, фебрильной лихорадкой. Кроме того, у пациента прогрессируют признаки интоксикации, в случае выраженного диарейного синдрома на первый план выходят проявления, связанные с дегидратацией организма и нарушением водно-электролитного баланса. В ряде случаев ПМК осложняется развитием кишечного кровотечения, токсического мегаколона, перфорации толстой кишки, сепсиса, электролитных нарушений, дегидратации, шока.

Диагностика
Для установления диагноза ААД, обусловленного микроорганизмом C. difficile, необходимы тщательный сбор анамнеза пациента, обнаружение токсинов А или В в анализе кала, цитотоксиновый метод с использованием тканевой культуры (недостатки: длительный период ожидания результатов исследования, дорогостоящий), реакция латекс-агглютинации для выявления токсина А (быстрая диагностика, менее чем за 1 ч, чувствительность метода около 80%, специфичность более 86%), иммуноферментный анализ (обладает высокой специфичностью, ложноотрицательные результаты фиксируются в 10-20% случаев, недостаток: данный метод не позволяет дифференцировать непатогенные и патогенные штаммы, чувствительность составляет 63-89%, специфичность - 95-100%). При эндоскопическом исследовании кишечника выявляют псевдомембраны - морфологический признак ПМК - фибринозные пленки, образовавшиеся на участках некроза клеток эпителия слизистой кишки, макроскопически выглядящие как бледные сероватожелтые или желтовато-белые бляшки размером от 0,2 до 2 см и более в диаметре на слегка приподнятом основании, покрывающие язвы слизистой кишечника. Эти бляшки (псевдомембраны) являются специфическим признаком ПМК. При среднетяжелой и тяжелой формах течения заболевания псевдомембраны могут полностью обтурировать просвет кишечника. При микроскопическом исследовании биоптата определяется, что псевдомембрана содержит некротизированный эпителий, обильный клеточный инфильтрат и слизь. В мембране происходит размножение микроорганизмов. Ультразвуковое исследование выявляет значительное утолщение стенок толстой кишки .

Лечение
Терапия антибиотик-ассоциированных состояний является важной задачей практикующих врачей. Лечение идиопатической ААД требует полной отмены проводимой антибактериальной терапии, применения препаратов с минимальным риском развития ААД (см. таблицу) или изменения пути введения «виновного» антибиотика (отмена перорального назначения препарата и перевод пациента на парентеральное введение лекарственного средства), а также диктует необходимость назначения препаратов для нормализации состава и функций кишечной микрофлоры.

Терапия ААД, обусловленной микроорганизмом C. difficile, является более трудной задачей ввиду выраженности клинических проявлений заболевания, возможного развития осложнений, высокой летальности. Лечение ПМК включает следующие основные направления :

назначение этиотропной терапии, направленной на борьбу с C. difficile в кишечнике;

сорбция и удаление из просвета кишки микробных тел и их токсинов;

дезинтоксикационная терапия, устранение дегидратации и нарушений водно-электролитного баланса;

коррекция микробиоценоза кишечника.

1-е направление терапии обеспечивается назначением одного из двух препаратов, перечисленных ниже. При среднетяжелой и тяжелой формах заболевания данные средства назначаются в комбинации :

метронидазол назначается перорально по 500 мг 3 раза в сутки или по 250 мг 4 раза в сутки, длительность терапии до 14 дней, максимально до 21 дня.

ванкомицин во флаконах по 125-500 мг 4 раза в сутки, курс проводимого лечения до 10 сут.

2-е терапевтическое направление реализуется назначением разных энтеросорбентов (активированный уголь, лигнин гидролизный, диоксид кремния) и препаратов цитопротективного действия, уменьшающих адгезию микроорганизмов на колоноцитах (диосмектит). Энтеросорбция проводится в течение 7-10 дней и, как правило, прекращается после нормализации стула.

С целью адекватной регидратационной терапии, восстановления нарушенного водно-электролитного баланса назначают парентеральные препараты: раствор Рингера, раствор Хартмана, лактосоль, ацесоль, мафусол, поляризующую смесь и пероральные: регидрон, глюкосолан, оралит. Длительность терапии - до 10-14 дней в зависимости от выраженности интоксикационного синдрома и степени нарушений водноэлектролитного баланса.

Восстановление микробной экологии кишки в случае терапии идиопатической и инфекционной ААД может осуществляться следующими группами препаратов :

препараты микроорганизмов или непатогенных грибов - эубиотиков, проходящих транзитом по ЖКТ и при этом ликвидирующих метаболические ниши для энтеропатогенных микроорганизмов (Basillus subtilus, Saccharomyces boulardii) ;

препараты микроорганизмов, относящихся к пробиотикам, нормальным обитателям кишки, создающим благоприятные условия для восстановления резидентной микрофлоры (некоторые штаммы Lactobacillus, Bifidobacterium и т.д.).

Пробиотики
Термин «пробиотики» впервые был использован в 1965 г. D.Lilly и R.Stilwell для обозначения микробных субстратов, стимулирующих рост других микроорганизмов. Согласно современному определению рабочей группы ВОЗ пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при использовании в адекватном количестве оказывают положительный эффект на здоровье хозяина.

Список пробиотических бактерий достаточно широк, и в состав используемых в клинической практике входят: Escherichia coli Nissle 1917, Lactobacillus rhamnosus GG, L. acidophilus W37 и W55, L. reuteri, L. salivarius, L. shirota, L. shirota, L. Johnsoni, L. casei и paracasei, L delbrueckii subsp. bulgaricus, L salivarius, L. lactis, Bifidobacterium breve, B. lactis, B. longum, B. bifidum, B. infantis, S. boulardii, Streptococcus salivarius, S. thermophilus.

Доказано, что пробиотические микроорганизмы проявляют свою активность на 3 уровнях организма:

1. Взаимодействие микроб - микроб.
2. Взаимодействие микроб - эпителий пищеварительного тракта.
3. Взаимодействие микроб - иммунная система.

С практических позиций важной является оценка состава пробиотического препарата. Принято подразделение на 3 типа пробиотических продуктов: одноштаммовые - содержащие 1 штамм; мультиштаммовые, в состав которых входят несколько штаммов 1 вида микроорганизмов; мультивидовые (многовидовые) - включающие в состав штаммы разных видов, принадлежащих к одному или, что более предпочтительно, к разным семействам бактерий.

В 2004 г. группа исследователей из Нидерландов под руководством H.Timmerman, исследуя эффекты одноштаммовых, мультиштаммовых и многовидовых препаратов, доказала, что мультивидовые пробиотики обладают явным преимуществом , что объясняется наличием у них активности на разных уровнях организма (микроб-микроб, микроб-эпителий, микроб - иммунная система). Полученные данные важны, так как открывают возможности для создания пробиотических препаратов с направленным механизмом действия, т.е. средств для дифференцированной патогенетической терапии разных заболеваний.

В 2011 г. арсенал современных препаратов для коррекции микробиоценоза пополнился еще одним лекарственным средством: им стал относительно новый для отечественных специалистов препарат группы пробиотиков РиоФлора Баланс Нео, который был разработан дифференцированно для терапии антибиотик-ассоциированных состояний на основе инновационных технологий в Winclove Bio Industries (Нидерланды).

Препарат РиоФлора Баланс Нео является комплексным и содержит 8 штаммов пробиотических микроорганизмов: 2 штамма бифидобактерий -B. lactis, B. bifidum и 6 штаммов лактобацилл - L. plantarum, L. acidophilus W3 7, L acidophilus W55, L rhamnosus, L. paracasei, L. salivarius. Каждая капсула данного средства содержит не менее 500 млн (5х10 8 КОЕ/г.) пробиотических микроорганизмов. Для бактерий, входящих в состав данного средства, характерна высокая и довольно узкоспециализированная функциональная активность, хорошая выживаемость в ЖКТ, а также способность сохраняться при комнатной температуре без предшествующего замораживания не менее 2 лет. Важно отметить, что данный препарат относится к числу многовидовых пробиотиков, так как в его составе присутствуют штаммы разных кишечных бактерий. Таким образом, пробиотик способен воспроизводить эффекты разных видов и штаммов полезных микроорганизмов, присутствующих в кишечнике здорового человека.

Препарат РиоФлора Баланс Нео, являясь мультивидовым, оказывает влияние на 3 уровнях организма: в просвете кишечника (защита от патогенных микробов), на стенке кишечника (восстановление плотного соединения клеток эпителия), в иммунной системе (активизация выработки секреторного иммуноглобулина класса А -sIgA и интерлейкина 10 (ИЛ-10) здоровой микрофлорой).

Применение РиоФлоры Баланс Нео оказывает доказанно широкий спектр положительных эффектов на организм человека:

нормализует баланс микрофлоры кишечника;

способствует улучшению функционального состояния кишечника при нарушениях стула (диарея, запор, неустойчивый стул);

снижает риск развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибактериальных препаратов;

обеспечивает (способствует) нормальное пищеварение, а также естественную защиту организма от инфекций и воздействия неблагоприятных факторов внешней среды (усиливает естественную иммунную защиту организма).

С целью терапии идиопатической и инфекционной ААД препарат РиоФлора Баланс Нео рекомендуется назначать по 2 капсулы 2 раза в сутки в течение 14 дней, с целью профилактики рецидива диареи - до 1 мес.

Заключение
Антибиотик-ассоциированные состояния -это новая проблема цивилизации. Важным аспектом для их профилактики является просвещение врачей разных медицинских специальностей, уменьшение частоты бесконтрольного и необоснованного использования антибактериальных средств, назначение пробиотических препаратов. Предпочтение следует отдавать мультивидовым и мультиштаммовым пробиотикам, обладающим преимущественными положительными эффектами на здоровье человека. Препарат РиоФлора Баланс Нео может успешно применяться для лечения идиопатической и инфекционной ААД, профилактики рецидивов заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Уголев А.М. Теория адекватного питания и трофология. СПб.: Наука, 1991.
2. Ардатская МА Дисбактериоз кишечника: понятие, диагностика, принципы лечебной коррекции. Cons. Med. 2008; 10 (8): 86-92.
3. Ардатская МА, Минушкин ОН. Дисбактериоз кишечника: эволюция взглядов. Современные принципы диагностики фармакологической коррекции. Cons.Med. 2006; 2:4-18.
4.Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. ЕИТкаченко, АН.Суворова. СПб., 2008.
5. Hentges DJ. Human intestinal microflora in health and disease. New York Academic Press 1983.
6. Salminen S, Isolauri E, Onela T. Gut flora in normal and disorded states. Chemotherapy 1995; 41 (1): 5-15.
7. Ардатская МА Пре- и пробиотики в коррекции микро-экологических нарушений кишечника. Фарматека. Гастроэнтерология/гепатология. 2011; 12: 62-9.
8. Marteau P, Pochart P, Bouhnik Y, Rambaud JC. Fate and effects of some transiting microorganisms in the human gastrointestinal tract. World Rev Nutr Diet 1993; 74:1-24.
9. Иванов ГА., Лебедев В.Ф., Федоров ВГ, Шляпников СА Антибиотик-ассоциированные колиты у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой. Актуальные проблемы гнойно-септических инфекций. СПб, 1996.
10. Малов ВА, Бондаренко ВМ, Пак СГ. Роль Clostridium difficile в патологии человека. Журн. микробиологии. 1996; 1: 91-6.
11. Bartlett JG et al. Antibiotic-associated pseudomembranous colitis due to toxin producing clostridia. N Engl J Med 1978; 298: 531.
12. Borriello SP. Virulence factors of Clostridium difficile. In «Recent advances in Clostridium difficile and its toxins» Societe-Fransaise de Microbiologie, Tours, May 4 1995.
13. MacFarland LV. The epidemiology of Clostridium difficile infections. Gastroenterology Internat 1991; 4: 82-5.
14. Marteau PH, Lavergne A. Clostridium difficile In: Diarrheas infectieuses - Progreces en Gastroenterologie. J.C.Rambaud and PRampal (eds), Paris, Doin 1993.
15. Ерюхин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» - следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестн. хирургии им. ИИ. Грекова. 1997; 156 (2): 108-11.
16. Шевяков МА Антибиотик-ассоциированная диарея и кандидоз кишечника: возможности лечения и профилактики. Антибиотики и химиотерапия. 2004; 49 (10): 26-9.
17. Privitera G, Ortisi G, Rizzardini G et al. Third generation cephalosporins as a risk factor for Clostridium difficile - associated disease: a four year survey in a general hospital. J Antimicrob Chemoter 1989; 23: 623.
18. Jaimes EC. Lincocinamides and the incidence of antibiotic-associated colitis. Clin Ther 1991; 13:270.
19. Clausen MR, Bonnen H, Tvede M, Mortensen PB. Colonic fermentation to short-chain fatty acids is decreased in antibiotic-associated diarrhea. Gastroenterology 1991; 101 (6): 1497-504.
20. Cook SI, Sellin JH. Review article: short chain fatty acids in health and disease. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12 (6): 499-507.
21. D’Argenio G, Mazzacca G. Short-chain fatty acid in the human colon. Relation to inflammatory bowel diseases and colon cancer. AdvExp Med Biol 1999; 472:149-58.
22. MacFarland LV. The epidemiology of Clostridium difficile infections. Gastroenterology Internat 1991; 4: 82-5.
23. Hall I, O"Toole E. «Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis». Am J Dis Child 1935; 49:390.
24. Lyerly DM, Krivan HC, Wilkins TD. Clostridium difficile: its disease and toxins. Clin Microbiol Rev 1988; 1: 1.
25. Marteau PH, Lavergne A. Clostridium difficile In: Diarrheas infectieuses - Progreces en Gastroenterologie. JC.Rambaud and P.Rampal (eds), Paris, Doin 1993.
26. Van Ness MM, Cattau EL. Fulminant colitis complicating antibiotic-associated pseudomembranous colitis: case report and review of the clinical manifestations and treatement. Am J Gastroenterol 1987; 82:374.
27. Triadafilopulos G, Hallstone AE. Acute abdomen as the first presentation of pseudomembranous colitis. Gastroenterology 1991; 101: 685.
28. Downey DB, Wilson SR. Pseudomembranous colitis: sonographic features. Radiology 1991; 180: 61.
29. Жихарева Н.С., Хавкин АИ. Терапия антибиотик ассоциированного дисбактериоза. Рус.мед. журн. 2006; 14 (19).
30. Bergogne-Berezin E. Treatment and prevention of antibiotic associated diarrhea. Int J Antimicrob Agents 2000; 16 (4): 521 -6.
31. Teasley DG et al. Prospective randomized trial of metranidazole versus vancomycin for Clostridium difficile - associated diarrhea and colitis. Lancet 1983; 2:1043.
32. Корнеева ОН., Ивашкин В.Т. Антибиотикоассоциированный колит: патоморфология, клиника, лечение. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007; 3: 65-70.
33. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324 (7350): 1361.
34. Koning CJ, Jonkers DM, Stobberingh EE, Mulder L et al. The effect of a multispecies probiotic on the intestinal microbiota and bowel movements in healthy volunteers taking the antibiotic amoxycillin. Am J Gastroenterol 2008; 103 (1): 178-89.
35. Michael de Vrese, Philippe R. Marteau Probiotics and Prebiotics: Effects on Diarrhea. J Nutr 2007, 137: 803S-811S.
36. WcFarland LV. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. Anaerobe 2009; 15 (6): 274-80. Epub 2009
37. Gill H, Prasad J. Probiotics, immunomodulation and health benefits AdvExp Med Biol 2008; 606:423-54.
38. Осипенко М.Ф., Бикбулатова Е.А., Холин СИ. Пробиотики в лечении диарейного синдрома. Фарматека. 2008; 13: 36-41.
39. Cremonini F et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (8): 1461-7.
40. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. Фарматека. 2007; 6:16-23.
41. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW et al. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a metaanalysis. Dig Dis Sci 2002; 11:2625-34.
42. Timmerman HM, Koning G, Mulder L et al. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics-A comparison of functionality and efficacy Int J Food Microbiol 2004; 96 (3): 219-33.